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摘要：鐵死亡是一種鐵依賴的非凋亡細(xì)胞死亡過程讼溺，與各種退行性疾病有關(guān)令宿，并代表某些癌癥的靶向易感性叼耙。易患鐵死亡的細(xì)胞狀態(tài)可以預(yù)先存在于由某些譜系產(chǎn)生的細(xì)胞中，也可以在細(xì)胞狀態(tài)轉(zhuǎn)變過程中獲得粒没。然而筛婉，對鐵死亡的敏感性是如何被動態(tài)調(diào)節(jié)的仍然知之甚少。在這里，我們使用全基因組CRISPR-Cas9抑制劑篩選來鑒定過氧化物酶體氧化細(xì)胞器爽撒，作為人類腎和卵巢癌細(xì)胞鐵死亡敏感性的關(guān)鍵因素入蛆。利用脂質(zhì)組學(xué)圖譜，我們表明過氧化物酶體通過合成多不飽和醚磷脂(PUFA-ePLS)促進(jìn)鐵死亡硕勿，多不飽和醚磷脂作為脂質(zhì)過氧化的底物哨毁，反過來導(dǎo)致鐵死亡的誘導(dǎo)。在小鼠體內(nèi)源武，最初對鐵死亡敏感的癌細(xì)胞可以轉(zhuǎn)變?yōu)榭硅F死亡狀態(tài)扼褪，這與PUFA-ePLS的廣泛下調(diào)有關(guān)。我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)粱栖，PUFA-ePLS的促鐵死亡作用可以擴(kuò)展到腫瘤細(xì)胞以外的其他細(xì)胞類型话浇，包括神經(jīng)元和心肌細(xì)胞∧志浚總之幔崖，我們的工作揭示了過氧化物酶體-醚-磷脂軸在驅(qū)動鐵死亡易感性和逃避鐵死亡中的作用，強調(diào)了PUFA-ePLS是一種獨特的功能性脂質(zhì)類渣淤，在細(xì)胞狀態(tài)轉(zhuǎn)變過程中受到動態(tài)調(diào)節(jié)岖瑰，并建議對涉及鐵死亡的疾病進(jìn)行治療干預(yù)的多個調(diào)節(jié)節(jié)點。
鐵死亡敏感性動態(tài)調(diào)節(jié)的分子和代謝基礎(chǔ)知之甚少砂代。為了確定調(diào)節(jié)鐵死亡易感性的因素蹋订，我們在鐵死亡易感性透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌(ccRCC)模型786-O3和高級漿液性卵巢癌模型OVCAR-8中進(jìn)行了兩個獨立的全基因組CRISPR-Cas9抑制篩選(圖1a)。在這兩種模型中刻伊，通過使用ML210或1S露戒，3R-RSL3抑制脂質(zhì)過氧化修復(fù)酶谷胱甘肽過氧化物酶4(GPX4)來誘導(dǎo)鐵死亡(補充視頻1)。兩個篩選都揭示了已知的鐵死亡調(diào)節(jié)因子——包括醮废洌基輔酶a合成酶長鏈家族成員4(ACSL4)8(圖1b智什，擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖1a，b丁屎，補充數(shù)據(jù)1)——證實了我們的篩選在識別鐵死亡敏感性介質(zhì)方面的穩(wěn)健性荠锭。在以前未被特征化的親鐵基因中，過氧化物酶體成分作為最豐富的基因簇出現(xiàn)晨川，使用了STRING(蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫9)和我們開發(fā)的路徑分析算法证九，命名為基因列表網(wǎng)絡(luò)富集分析(GeLiNEA)(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖1a-e，補充數(shù)據(jù)2)共虑。在兩個篩選中鑒定的過氧化物酶體基因包括過氧化物酶體生物發(fā)生基因PEX10和PEX3愧怜，以及編碼過氧化物酶體酶體烷基甘油酮磷酸合酶(AGPS)和脂肪酰基輔酶a還原酶1(FAR1)12的基因妈拌；其他過氧化物酶體基因——包括甘油磷酸跤堤常基轉(zhuǎn)移酶(GNPAT)、PEX12和PEX7——在每個單獨的時間點都顯著富集(圖1b，擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖1a猜惋，b丸氛，f，g)著摔。
因為過氧化物酶體以前并未涉及鐵死亡缓窜，我們著重闡明了它們在這一過程中的可能作用。我們發(fā)現(xiàn)使用CRISPR-Cas9在OVCAR-8和786-O細(xì)胞中消除編碼PEX3梨撞、PEX10和PEX12的基因降低了過氧化物酶體的豐度雹洗，并降低了細(xì)胞對GPX4抑制誘導(dǎo)的鐵死亡的敏感性(圖1c香罐，擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖2a-d)卧波。相反，小鼠Pex3或Pex10cDNAs的實驗性過表達(dá)對相應(yīng)的人單導(dǎo)向RNAs(sgRNAs)的失活具有抗性庇茫，恢復(fù)了對鐵死亡的敏感性(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖2e港粱，f)，支持過氧化物酶體作為腎和卵巢癌細(xì)胞鐵死亡易感性的貢獻(xiàn)者的作用旦签。
在其他生化功能中，過氧化物酶體對細(xì)胞溶質(zhì)活性氧進(jìn)行解毒宁炫，并啟動超長鏈和支鏈脂肪酸的降解偿曙。此外，過氧化物酶體參與醚連接的甘油酯的生物合成羔巢，與酯連接的二跬洌基甘油酯(R1CH2CO2CH2R2)不同，其在甘油sn-1位置具有醚鍵(圖2a竿秆，擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖3a)启摄。醚磷脂包括兩個亞型:1-O-烷基-甘油磷脂(r1ch2ch 2 och 2r2)；和1-O-烯基-甘油磷脂(R1CH=CHOCH2R2)幽钢，稱為縮醛磷脂歉备。大多數(shù)縮醛磷脂在sn-2位置具有酯連接的多不飽和脂肪酰基(PUFA)鏈(圖2a)匪燕。與過氧化物酶體的脂質(zhì)合成功能一致蕾羊，脂質(zhì)組學(xué)圖譜顯示在PEX3-和PEX10-耗盡細(xì)胞中均有選擇性的醚甘油脂類損失；這種減少對于多不飽和醚磷脂(PUFA-ePLS)來說最為顯著帽驯，多不飽和醚磷脂可能主要是縮醛磷脂(圖2b肚豺，擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖3b，補充數(shù)據(jù)3界拦，4)吸申。（換言之就是過氧化物酶體參與縮醛磷脂的合成，并且縮醛磷脂主要就是多不飽和醚磷脂）
因為AGPS和FAR 1——催化醚類脂生物合成的兩種過氧化物酶體相關(guān)酶——也在CRISPR篩選中名列前茅截碴，我們提出醚類脂生物合成可能是過氧化物酶體的促鐵死亡作用的組成部分梳侨。事實上，CRISPR-Cas9介導(dǎo)的AGPS基因或FAR1基因的缺失日丹，無論是在群體中還是在衍生的單細(xì)胞克隆中走哺，都概括了鐵死亡抗性表型和過氧化物酶體缺失時觀察到的醚磷脂的伴隨變化(圖2c-g，擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖3c-m哲虾，4a-e丙躏，補充數(shù)據(jù)3，4)束凑。CRISPR-Cas9敲除程序的特異性通過將抗sgRNA的Agps或Far1cDNAs引入這些細(xì)胞來逆轉(zhuǎn)這些表型來驗證(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖5a-c)晒旅。
通過野生型細(xì)胞中異位cDNAs的過度表達(dá)、短發(fā)夾RNA(shRNA)介導(dǎo)的基因敲除和AGPS13小分子抑制劑的使用(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖5d-h)汪诉，進(jìn)一步證實了乙醚脂質(zhì)生物合成途徑的促鐵作用废恋。相比之下，剔除與乙醚脂質(zhì)代謝無關(guān)的兩種過氧化物酶體——超氧化物歧化酶1(由SOD1編碼)和過氧化氫酶(由CAT編碼)——并沒有改變細(xì)胞對鐵死亡的敏感性(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖5i–k)扒寄，這與過氧化物酶體的促鐵死亡作用是由乙醚脂質(zhì)生物合成特異性介導(dǎo)的一致鱼鼓。值得注意的是，過氧化物酶體或醚脂質(zhì)的減少也降低了GPX4依賴性HhH-7肝細(xì)胞癌和SNU-685子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞對鐵死亡的敏感性(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖6a-e)该编。此外迄本，對以前脂質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)的分析顯示，與正常腎組織相比课竣，ccRCC腫瘤(一種已知易受鐵敏感3的癌癥類型)表現(xiàn)出更高水平的多不飽和脂肪和增加的AGPS表達(dá)(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖6f)嘉赎。這些分析表明，乙醚脂質(zhì)生物合成途徑的促鐵死亡作用可能適用于其他癌細(xì)胞類型和人類癌癥稠氮。
? ? ? 值得注意的是曹阔，在過氧化物酶體減少的細(xì)胞中，醚磷脂的損失發(fā)生在ACSL4或溶血磷脂酰膽堿醺襞基轉(zhuǎn)移酶3(LPCAT3)——大多數(shù)細(xì)胞多不飽和脂質(zhì)生物合成中的限速酶——水平?jīng)]有顯著變化的情況下(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖7a赃份，b)。ACSL4與過氧化物酶體和醚脂質(zhì)生物合成基因的共同缺失導(dǎo)致了對鐵死亡的進(jìn)一步保護(hù)——類似于鐵死亡抑制劑鐵抑制素-1(Fer-1)所賦予的效果(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖7c奢米，d)抓韩。這些觀察表明非過氧化物酶體衍生的PUFA脂質(zhì)參與了鐵死亡，并指出一種潛在的組合策略鬓长，該策略包括抑制ACSL4和PUFA-ePL生物合成酶來阻斷鐵死亡谒拴。
? ? ??乙醚脂質(zhì)生物合成是通過過氧化物酶體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)的功能協(xié)作實現(xiàn)的。在過氧化物酶體中涉波，酶FAR1英上、GNPAT和AGPS作用于合成醚類脂前體1-O-烷基-甘油-3-磷酸(AGP)炭序。然后AGP被送到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，在那里它在甘油的sn-2位被醪匀眨化惭聂，頭基被加到sn-3位，在縮醛磷脂的情況下相恃，通過脫氫形成雙鍵辜纲，形成鏈烯基醚連接。雖然sn-2位的PUFA加成對于鐵死亡相關(guān)的醚類脂的合成至關(guān)重要拦耐，但尚不清楚是哪種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)酶介導(dǎo)了這一過程耕腾。我們在兩個CRISPR screening(圖1b，擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖1a杀糯，b扫俺，f，g)中發(fā)現(xiàn)ER-駐留酶1-趸鹇觯基甘油-3-磷酸O-跚６妫基轉(zhuǎn)移酶3(由AGPAT3編碼)柒啤。AGPAT3在人類單倍體KBM7細(xì)胞的CRISPR篩選中也是促鐵死亡的倦挂。值得注意的是，據(jù)報道AGPAT3選擇性地將花生四烯酸或二十二碳六烯酸結(jié)合到溶血磷脂酸中担巩，導(dǎo)致二醴皆基PUFA-磷脂酸的合成。然而涛癌，AGPAT3是否也有助于AGP醴赶罚化和PUFA-ePL生物合成尚不清楚。（介紹了一下脂質(zhì)代謝相關(guān)內(nèi)容拳话，真是搞基礎(chǔ)必須基礎(chǔ)好才行）
為此先匪，我們進(jìn)行了脂質(zhì)組學(xué)分析，顯示AGPAT3的耗盡選擇性地降低了醚連接和二跗埽基磷脂中多不飽和物質(zhì)的水平(圖2h呀非，擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖7e，補充數(shù)據(jù)3镜盯，5)岸裙。與上述一致，AGPAT3的基因缺失抑制了對鐵死亡的敏感性(圖2i速缆，擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖7f–j)降允，證實了AGPAT3的促鐵死亡作用。此外艺糜，CRISPR抗性的野生型Agpat3基因的表達(dá)在AGPAT3缺失的細(xì)胞中恢復(fù)了鐵死亡敏感性剧董，而催化死亡的Agpat3E176A變異體未能做到這一點(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖7k幢尚，l)。這些結(jié)果表明AGPAT3在過氧化物酶體途徑的下游起作用翅楼，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成PUFA-ePLs(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖8a)侠草。
為了證實PUFA-ePLs是必需的，并足以誘導(dǎo)對鐵死亡的敏感性犁嗅，我們將各種二醣咛椋基和醚磷脂配制成脂質(zhì)體納米顆粒，用于遞送至細(xì)胞(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖8b)褂微。在含乙醇胺的磷脂中功蜓，應(yīng)用C18(漿)-C20:4PE、C18(漿)-C22:6PE或C18:0-C20:4PE-但不應(yīng)用C18(漿)-C18:1PE-導(dǎo)致OVCAR-8細(xì)胞中的鐵死亡敏化(其中(漿)表示鏈烯基-甘油磷脂宠蚂；擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖8c)式撼。在含膽堿的磷脂中，C18(血漿)-C20:4PC——但不是C18(血漿)-C18:1PC——顯示出顯著的鐵死亡敏化活性求厕，而C18:0-C20:4PC著隆、C18(血漿)-C22:6PC和C16(-O-)-C20:4PC顯示出中間效應(yīng)(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖8d，e)呀癣。在PEX3-美浦、PEX10-或AGPS貧化OVCAR-8和786-O細(xì)胞中觀察到類似的效果(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖8c，d)项栏。這些結(jié)果表明浦辨，PUFA鏈的存在——而不是烯基醚基團(tuán)——對鐵死亡敏化是至關(guān)重要的。
為了排除攝取后應(yīng)用的PUFA-ePL細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為其他磷脂的可能性沼沈，我們使用脂質(zhì)納米粒給藥后立即在GPX4抑制的細(xì)胞中進(jìn)行BODIPY-C11氧化的延時成像來評估脂質(zhì)過氧化水平流酬。該分析顯示，C18:0-C20:4PE和C18(血漿)-C20:4PE均在添加后10分鐘內(nèi)誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化迅速增加列另，而C18(血漿)-C20:4PC誘導(dǎo)的過氧化水平略高于C18:0-C20:4PC(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖9a-e)芽腾。這些數(shù)據(jù)表明PUFA縮醛磷脂在GPX4抑制的細(xì)胞中確實被氧化了。PUFA-ePE和PUFA-ePC (ePE页衙，醚連接磷脂酰乙醇胺摊滔；用ML210處理的細(xì)胞中的ePC(醚連接的磷脂酰膽堿)水平，即使處理時間短至90分鐘拷姿，這種處理使細(xì)胞處于存活狀態(tài)惭载，即使它們經(jīng)歷由脂質(zhì)過氧化誘導(dǎo)的磷脂水解增加(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖9f，補充數(shù)據(jù)6)响巢。
我們接下來評估過氧化物酶體是否也促進(jìn)體內(nèi)對鐵缺乏的敏感性描滔。由于缺乏適用于體內(nèi)使用的GPX4抑制劑，我們產(chǎn)生了GPX 4/-OVCAR-8和786-O細(xì)胞踪古，它們依賴鐵死亡抑制劑Fer-1來維持其活性含长。與表達(dá)非靶向陰性對照sgRNAs(sgNC)的GPX4/-細(xì)胞相反券腔，在沒有Fer-1的情況下，GPX4/-細(xì)胞經(jīng)歷了快速的鐵死亡拘泞，同時也耗盡PEX3纷纫、PEX10、AGPS或FAR1陪腌，顯示出體外生存力增加(圖3a辱魁，擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖10a)。當(dāng)植入免疫缺陷小鼠體內(nèi)時诗鸭，GPX4+/+細(xì)胞迅速形成腫瘤染簇，而GPX4/-SGNC細(xì)胞的腫瘤形成明顯延遲，表面上是因為這些細(xì)胞在體內(nèi)經(jīng)歷了鐵死亡强岸；然而锻弓，伴隨GPX4和AGPS、FAR1蝌箍、PEX3或PEX10缺失的細(xì)胞在第6周形成了比GPX4/-SGNC細(xì)胞更大的腫瘤(圖3b)青灼。這些結(jié)果表明，過氧化物酶體-醚-脂質(zhì)軸在體外和體內(nèi)都有助于鐵死亡敏感性妓盲。值得注意的是杂拨，我們的數(shù)據(jù)表明，AGPS-本橙、FAR1-扳躬、PEX3-或AGPAT3-缺失的癌細(xì)胞可以在體外和體內(nèi)健壯生長(圖3a脆诉，b甚亭，擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖10b–e)。這些結(jié)果表明击胜，醚磷脂對原發(fā)性腎癌和卵巢癌的生長是不可缺少的亏狰，盡管它們的富集易導(dǎo)致鐵死亡。
我們還研究了癌細(xì)胞是否能夠進(jìn)化出策略來逃避實驗誘導(dǎo)的鐵死亡偶摔。我們觀察到暇唾，在OVCAR-8和786-O腫瘤異種移植物中，易發(fā)生鐵死亡的GPX4細(xì)胞最初似乎不能在小鼠體內(nèi)定居辰斋；然而策州，在潛伏期后出現(xiàn)大的腫瘤結(jié)節(jié)(圖3b，c)宫仗。我們成功地從出現(xiàn)的786-O腫瘤中分離出癌細(xì)胞够挂，并證實這些細(xì)胞保持GPX4-/-(圖3d)。將這些明顯抗鐵死亡(FR1)細(xì)胞重新植入小鼠體內(nèi)藕夫，導(dǎo)致腫瘤生長健壯孽糖，沒有明顯的潛伏期(圖3e)枯冈，這意味著FR1細(xì)胞獲得了一種或多種細(xì)胞遺傳特性，使其對GPX4缺失不敏感办悟。
為了探索體內(nèi)觀察到的逃避鐵死亡的機(jī)制尘奏，我們對從GPX4-/-FR1細(xì)胞(稱為FR2細(xì)胞)形成的腫瘤中分離的細(xì)胞進(jìn)行了代謝組學(xué)和脂質(zhì)組學(xué)分析。我們發(fā)現(xiàn)病蛉，相對于從親代炫加、鐵死亡易感性腫瘤制備的細(xì)胞中的水平，PUFA-ePLs在FR2細(xì)胞中是最顯著下調(diào)的脂質(zhì)(圖3f-h铺然，擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖10f-h琢感，補充數(shù)據(jù)7)。這些結(jié)果表明探熔，ccRCC細(xì)胞可以調(diào)節(jié)其PUFA-ePL水平驹针，這種生化可塑性可能有助于體內(nèi)鐵死亡的逃避。（鐵死亡并不一定只是起到抗腫瘤作用诀艰，腫瘤細(xì)胞可以通過代謝的調(diào)節(jié)從而適應(yīng)這種脂質(zhì)過氧化損傷進(jìn)而促進(jìn)腫瘤生長柬甥，換言之，就是遺傳性鐵死亡易感性可以通過代謝的調(diào)節(jié)從而產(chǎn)生鐵死亡抵抗）其垄。
我們接下來評估了在ccRCC細(xì)胞中觀察到的PUFA-ePLs的下調(diào)是否可能是由有缺陷的過氧化物酶體生物發(fā)生驅(qū)動的苛蒲。與來自親代腫瘤的細(xì)胞相比，我們在FR2細(xì)胞中沒有發(fā)現(xiàn)過氧化物酶體豐度的重大變化(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖10i)绿满。
此外臂外，外顯子組測序僅揭示了FR2細(xì)胞中的一個非同義體細(xì)胞突變:TLR7的一個小的移碼缺失，這在我們的CRISPR篩選中沒有發(fā)現(xiàn)喇颁，也沒有報道與鐵死亡相關(guān)的功能(補充數(shù)據(jù)8)漏健。然而，RNA測序顯示橘霎，在87個已知的過氧化物酶體和醚脂質(zhì)生物合成基因中蔫浆，AGPS和TMEM189(也稱為PEDS1)在FR2細(xì)胞中顯著下調(diào)——這種降低在蛋白質(zhì)水平上得到驗證(圖3i，j姐叁，擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖10j瓦盛，k，補充數(shù)據(jù)8)外潜。其他已知的鐵死亡調(diào)節(jié)基因——包括ACSL4原环、LPCAT3和AIFM2(編碼FSP1)22、23——的表達(dá)水平?jīng)]有顯著改變(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖10k处窥，l)嘱吗。（既然認(rèn)為GPX4和AGPS/TMEM189具有相關(guān)性，那如何GPX4通過什么改變了這兩個基因的表達(dá)呢碧库？）
TMEM189編碼1-O-烷基-PE去飽和酶柜与，該酶將1-O-烷基醚轉(zhuǎn)化為1-O-烯基醚巧勤，并在癌癥依賴性圖譜中顯示與ACSL4、PEX3和FAR1的共依賴性(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖11a)弄匕。然而颅悉，TMEM189在我們的CRISPR screen上并沒有獲得顯著的hit。此外迁匠，使用CRISPR-Cas9剩瓶、shRNA或cDNA干擾TMEM189水平并未顯著改變受試細(xì)胞系對鐵死亡的敏感性(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖11b-g)，這意味著PUFA-ePLs的促鐵死亡作用與烯基-醚鍵中存在的雙鍵無關(guān)城丧。相比之下延曙，我們發(fā)現(xiàn)AGPS失活(消耗1-O-烷基脂質(zhì)和1-O-烯基脂質(zhì))足以恢復(fù)GPX4腫瘤的生長。這表明AGPS的自發(fā)下調(diào)——而不是TMEM189——導(dǎo)致了在ccRCC模型中觀察到的鐵死亡抗性的出現(xiàn)亡哄。
然后我們探討了PUFA-ePLs的鐵死亡作用是否與非腫瘤環(huán)境相關(guān)枝缔。我們選擇將神經(jīng)元和心肌細(xì)胞分別視為大腦和心臟的主要細(xì)胞類型——表現(xiàn)出高ePL水平的重要器官，據(jù)報道在某些病理條件下會發(fā)生鐵死亡蚊惯。在SH-SY5Y神經(jīng)元分化模型中愿卸，我們發(fā)現(xiàn)分化的神經(jīng)元比親代細(xì)胞對GPX4抑制誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化和鐵死亡表現(xiàn)出更高的敏感性，這種差異與神經(jīng)元中上調(diào)的PUFA-ePEs和PUFA-ePCs有關(guān)(圖4a-c截型，擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖12a-e趴荸，補充數(shù)據(jù)9)。
我們還發(fā)現(xiàn)來源于人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPS細(xì)胞)的心肌細(xì)胞比來源于iPS細(xì)胞的心臟祖細(xì)胞對GPX4抑制更敏感(圖4d，擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖12f，g煞额，補充視頻2)。在用ML210治療的心肌細(xì)胞中觀察到具有鐵死亡樣形態(tài)的細(xì)胞死亡酝豪，并且通過與liproxstatin-1或Fer-1共同治療來防止細(xì)胞死亡，但是沒有通過與壞死抑制因子壞死抑制因子-1或凋亡抑制因子z-VAD-FMK共同治療來防止細(xì)胞死亡(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖12h舔痪，I寓调，補充視頻3)。
我們的脂質(zhì)組學(xué)分析進(jìn)一步揭示锄码，與心臟祖細(xì)胞相比，心肌細(xì)胞顯著上調(diào)PUFA-ePCs和PUFA-ePEs(圖4e晌涕，擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖12j滋捶，補充數(shù)據(jù)10)。此外余黎，敲除PEX3或AGPS降低了心肌細(xì)胞對鐵死亡的敏感性(圖4f重窟，擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖12k)，表明PUFA-ePLs上調(diào)有助于提高心肌細(xì)胞的鐵死亡敏感性惧财⊙采龋總之扭仁，PUFA-ePLs的選擇性上調(diào)與神經(jīng)元和心臟譜系的鐵死亡易感性狀態(tài)相關(guān)(圖4g)。
我們在這里描述了過氧化物酶體和PUFA-ePLs在調(diào)節(jié)癌癥以及神經(jīng)元和心臟疾病中鐵死亡易感性中的重要性厅翔。此外乖坠，通過下調(diào)ePL生物合成酶的表達(dá)來促進(jìn)低PUFA-ePL狀態(tài)的獲得，可導(dǎo)致攜帶ccRCC的宿主逃避鐵缺乏癥和腫瘤復(fù)發(fā)刀闷。盡管縮醛磷脂——主要的PUFA-環(huán)氧丙烷類型——由于其烯基醚基團(tuán)的反應(yīng)性而被視為抗氧化劑熊泵，但我們的研究描述了一種額外的親鐵死亡作用，這種作用對在sn-2位具有PUFA的環(huán)氧丙烷是特異性的甸昏。鑒于已發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病患者的尸檢腦樣本表現(xiàn)出顯著降低的縮醛磷脂水平顽分，有必要進(jìn)一步研究縮醛磷脂介導(dǎo)的鐵死亡在神經(jīng)退行性變中的作用。我們還注意到施蜜，據(jù)報道卒蘸，心肌細(xì)胞的鐵死亡會導(dǎo)致化療和缺血再灌注誘導(dǎo)的心肌疾病，并且鐵螯合劑右丙氧烷是食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的治療阿霉素誘導(dǎo)的心臟毒性的唯一藥物翻默。這些不同的發(fā)現(xiàn)表明悬秉，鐵死亡的誘導(dǎo)可能是一種強有力的抗癌策略，阻斷鐵死亡過程可能有助于預(yù)防或減輕對大腦和心臟的各種損傷冰蘑。
