文章來源于：【藥渡Daily】公眾號
原創(chuàng)文章宅倒，轉(zhuǎn)發(fā)需聲明！！恒傻！作者：微茫
1月31日捷绒，第一三共公布了2022年第三季度及全年業(yè)績力麸。作為第一三共管線中最引人矚目的產(chǎn)品——HER-2靶向ADC藥物Enhertu（DS-8201）瘩扼，2022年銷售額為1616億日元（約合12.38億美元）焚碌，同比上漲超190%（2021年約合4.26億美元）兰怠，增長顯著梦鉴。
Enhertu業(yè)績
與此同時，羅氏也發(fā)布了2022年財報揭保，其HER2 ADC市場頭牌藥物Kadcyla（恩美曲妥珠單抗）肥橙，2022年銷售額為20.80億瑞士法郎（約合21.80億美元），作為首款獲FDA批準用于實體瘤的ADC掖举，Kadcyla仍然是全球銷售額最高的ADC產(chǎn)品快骗，但同比增長僅0.4%，相較于2021年16%的增長率塔次，疲態(tài)漸顯方篮。
從乳腺癌到肺癌再到消化道腫瘤
Enhertu不斷抬高天花板
Enhertu由第一三共和阿斯利康聯(lián)合研發(fā)，于2019年獲FDA批準用于HER2陽性乳腺癌的治療励负。值得一提的是藕溅，Enhertu的DAR高達8（即每個抗體分子偶聯(lián)8個細胞毒藥物），這打破了DAR應控制在2-4的傳統(tǒng)設(shè)計理念继榆。
另外巾表，在payload的選擇上汁掠，Enhertu采用了DNA拓撲異構(gòu)酶抑制劑DXd，DXd具有毒性較小集币，半衰期較短考阱，不易在體內(nèi)發(fā)生蓄積的優(yōu)點，且活性是伊立替康的10倍鞠苟。
Enhertu的結(jié)構(gòu)
基于獨特的設(shè)計理念乞榨，Enhertu一經(jīng)上市就創(chuàng)造了諸多奇跡。目前当娱，Enhertu獲批的適應癥已有HER2陽性乳腺癌二吃既、三線治療以及HER2低表達乳腺癌的治療。尤其是其在HER2低表達乳腺癌中的應用跨细，使Enhertu成為第一款用于HER2低表達乳腺癌的療法鹦倚，重新定義了乳腺癌亞型的分類標準及治療方式。
另外冀惭，Enhertu還在努力向HER2陽性乳腺癌的一線療法挺進震叙。除此之外，早在2021年散休，Enhertu還獲批HER2陽性胃癌或胃食管交界腺癌的二線治療捐友；2022年，F(xiàn)DA加速批準Enhertu用于HER2突變的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的治療溃槐，成為首個治療NSCLC的HER2 ADC產(chǎn)品匣砖。
除了乳腺癌、胃癌昏滴、肺癌適應癥猴鲫，Enhertu還在探索治療結(jié)直腸癌、胰腺癌谣殊、膽道癌的可能性拂共。可以說姻几，HER2 ADC的天花板一直在被Enhertu抬高宜狐。
面對Enhertu的正面壓制
后來者該如何突圍？
Enhertu有多成功蛇捌，其他ADC產(chǎn)品的壓力就有多大抚恒。作為首款HER2 ADC產(chǎn)品，Kadcyla于2013年獲FDA批準上市络拌，用于早期和轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌的二線治療俭驮，同時把HER2陽性乳腺癌的治療推向一個新臺階。Kadcyla上市后春贸，在HER2乳腺癌領(lǐng)域一直占據(jù)相當大的市場份額混萝。2018年遗遵，Kadcyla的銷售額突破10億美金，為全球最暢銷的ADC藥物逸嘀。2021年全球ADC市場規(guī)模超過52億美元车要，其中Kadcyla獨占半壁江山，銷售額達到21.70億美元崭倘。
Kadcyla 100mg規(guī)格
然而隨著Enhertu在HER2陽性乳腺癌領(lǐng)域全線進軍屯蹦，Kadcyla賴以生存的領(lǐng)地開始受到最嚴重威脅。尤其是頭對頭DESTINY-Breast03臨床試驗中绳姨，Enhertu碾壓式的療效很快讓其取代Kadcyla，成為HER-2陽性乳腺癌二線療法新標阔挠。
面對Enhertu的強勢沖擊飘庄，Kadcyla不得不選擇降價迎戰(zhàn)。2022年购撼，羅氏曾兩度降價跪削，以高達56.7%的降幅水平來穩(wěn)固在國內(nèi)的市場。
Kadcyla尚且如此迂求，那么國內(nèi)一眾HER2 ADC后來者呢碾盐？
榮昌生物
差異化布局
從全球范圍來看，目前大約有600余款臨床活躍和上市的ADC藥物揩局， 其中HER2 ADC占比最高毫玖，僅僅中國境內(nèi)，進入臨床試驗或者上市階段的HER2 ADC產(chǎn)品就達到了25款凌盯。除了Enhertu和Kadcyla獲批上市外付枫，2021年，榮昌生物的RC48（維迪西妥單抗）在中國獲批上市驰怎，用于治療至少接受過2種系統(tǒng)化療的HER2過表達局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者阐滩。
RC48的抗體部分使用了其自主研發(fā)的全新HER2抗體—Disitamab（迪西妥單抗），Disitamab與同為HER2抗體的曲妥珠單抗有不同HER2表位县忌，具有更高的親和力掂榔。Disitamab的EC50比曲妥珠單抗低，安全性上可能更好症杏。細胞毒性藥物方面装获，榮昌生物使用了MMAE毒素，相比恩美曲妥珠單抗的Kadcyla厉颤，MMAE具有更高的膜通透性饱溢，毒素釋放后，可穿透相鄰細胞產(chǎn)生旁殺效應走芋。
RC48的結(jié)構(gòu)
在適應癥布局上绩郎，榮昌生物在Enhertu尚未觸及的領(lǐng)域發(fā)力潘鲫。除了首推適應癥胃癌以外，在后續(xù)適應癥布局中肋杖，榮昌生物選擇了尿路上皮癌溉仑，與Enhertu形成差異化的錯位競爭。
正大天晴
氘代技術(shù)巧避Enhertu專利保護
TQB2102是正大天晴自研的一款HER2雙抗ADC状植，靶向HER2兩個非重疊表位ECD2及ECD4浊竟，也是正大天晴首個ADC藥物，載荷采用氘代DXd津畸。通過氘代設(shè)計振定，TQB2102繞過Enhertu的專利保護，同時在合成過程中也繞過了第一三共不可切割linker的專利保護肉拓。其新藥臨床申請目前已獲得NMPA受理后频。
HER2 ECD2及ECD4結(jié)構(gòu)
科倫藥業(yè)
A166適應癥布局超Enhertu
科倫藥業(yè)的A166通過蛋白酶可裂解linker將新型毒素分子(Duo-5，一種微管蛋白抑制劑)定點偶聯(lián)至曲妥珠單抗暖途。在2022年ASCO年會上卑惜，A166用于經(jīng)過多線治療的HER2+乳腺癌患者的I期劑量擴展研究數(shù)據(jù)中，4.8mg/kg組客觀緩解率（ORR）為73.9%驻售，中位無進展生存期（mPFS）為12.3個月露久，不良反應可控。對比Enhertu欺栗，同適應癥的ORR為60.3%毫痕，mPFS為19.4個月，A166初步數(shù)據(jù)上顯示了不錯的療效迟几。
另外值得一提的是镇草，A166涉及的實體瘤適應癥非常廣泛，其布局的適應癥多達30余種瘤旨，其中包括頭頸部腫瘤梯啤、口腔腫瘤、結(jié)直腸癌存哲、腎細胞癌因宇、腹膜惡性腫瘤等，而Enhertu布局的適應癥目前有20多種祟偷。
東曜藥業(yè)
TAA013已進入III期臨床試驗
TAA013是由東曜藥業(yè)研發(fā)的一種含有曲妥珠單抗和美坦新衍生物（曲妥珠－MCC-DM1）的在研HER2 ADC藥物察滑。該藥借助曲妥珠單抗的靶向性，與腫瘤細胞膜上的特異性抗原結(jié)合修肠，誘發(fā)胞吞作用贺辰，使高活性細胞毒性藥物DM1進入細胞，進而誘發(fā)細胞凋亡，用于治療HER2陽性乳腺癌患者饲化。
目前TAA013 III期臨床研究正在進行中莽鸭，這是一項多中心、隨機吃靠、平行對照硫眨、開放標簽研究，針對經(jīng)曲妥珠單抗治療失敗的巢块、不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者礁阁，對比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱的有效性和安全性，從而進一步驗證TAA013的有效性和安全性族奢。
恒瑞醫(yī)藥
Fast-follow Enhertu產(chǎn)品SHR-A1811
SHR-A1811是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的HER2 ADC產(chǎn)品姥闭，它可與HER2表達細胞的細胞膜表面相結(jié)合，然后內(nèi)吞入細胞到達溶酶體釋放小分子毒素越走，最終誘導腫瘤細胞凋亡棚品，兼具了抗體的高度靶向性以及細胞毒藥物對靶細胞的強大殺傷力，目前已進入III期臨床階段弥姻。
鑒于Enhertu橫掃HER2 ADC的氣勢，也有玩家及時止損掺涛。如曾在HER2 ADC賽道領(lǐng)先的百奧泰庭敦，在其HER2 ADC藥物BAT8001 III期臨床失敗后，百奧泰果斷放棄該產(chǎn)品薪缆，轉(zhuǎn)而迅速推出Enhertu的me-better藥物BAT8010秧廉。
小結(jié)
HER2 ADC目前已成為國內(nèi)ADC領(lǐng)域競爭較為激烈的領(lǐng)域之一，多家企業(yè)在通過不同方面的差異化進行布局和改進拣帽，不斷尋求突破疼电。Enhertu讓行業(yè)看到了HER2 ADC更多的可能性。未來减拭，布局HER2 ADC的相關(guān)企業(yè)一方面需要與時間賽跑蔽豺，加速研發(fā)上市；另一方面需采取差異化路徑拧粪，多適應癥布局修陡。國內(nèi)一眾后來者誰將更快地脫穎而出，我們拭目以待可霎。
參考來源
第一三共2022財報魄鸦、羅氏財報；
Zhang SW, Sun KX, Zheng RS, Zeng HM, Wang SM, Chen R, Wei WQ, He J.Cancer incidence and mortality in China, 2015[J].JNCC, 2020拾因；
