Histone Variant and Cell Context Determine H3K27M Reprogramming of the Enhancer Landscape and Oncogenic State.png
今天繼續(xù)介紹一篇發(fā)表在Molecular Cell上的組蛋白H3K27M突變對(duì)增強(qiáng)子的重塑以及腫瘤發(fā)生的狀態(tài)。
背景
- 80%的DIPG患者攜帶有H3K27M突變
- H3K27M突變體具有劑量依賴效應(yīng)辅髓，其對(duì)染色質(zhì)下游的調(diào)控是一個(gè)值得關(guān)注的話題羞福；
- H3.3K27M常與TP53通路的突變共存禀挫，而H3.1K27M突變則與ACVR1和PI3K通路的基因突變共存琴许。
結(jié)果
1：H3.3K27M和H3.1K27M突變的增強(qiáng)子差異
- H3K27ac在不同的H3突變體中具有最顯著的差異
- 只有H3.3K27M group B中富集了以免疫細(xì)胞激活和炎癥反應(yīng)相關(guān)的通路劫笙，這與一般情況下趣钱，DIPG中都較少有免疫細(xì)胞浸潤(rùn)的現(xiàn)象相一致涌献；
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在H3.1K27M和H3.3K27M會(huì)共同發(fā)生酪氨酸激酶信號(hào)通路，蛋白聚糖合成首有，陽(yáng)離子遷移燕垃，和典型的WNT信號(hào)通路；
Figure 1.png - 經(jīng)典WNT效應(yīng)TF（TCF7L1和TCG7L2）以及染色體重塑復(fù)合物亞基（BRD4和CBX家族）在DIPG中有顯著的富集井联；
- 此外還有少突譜系的相關(guān)TFs被富集到（例如OLIG1/2卜壕，SOX10和MYRF），提示著DIPG可能是起源于少突型神經(jīng)干細(xì)胞烙常；
- 與PI3K信號(hào)和MAPK通路相關(guān)的增強(qiáng)子
2：突變體特異的染色質(zhì)開(kāi)放程度和轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)
- H3.3K 27M和H3.1K27M膠質(zhì)瘤在染色質(zhì)開(kāi)放程度上具有顯著的差異轴捎；
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H3.3K27M和H3.1K27M在motif結(jié)合譜上也存在顯著的差異
Figure 2.png -
ChIP-seq的研究發(fā)現(xiàn)，H3.1K27M突變體會(huì)廣泛分布在基因組上军掂，而H3.3K27M突變體會(huì)富集在那些具有調(diào)控活性的位點(diǎn)上轮蜕。提示在DIPG的不同亞型中，其表觀遺傳學(xué)的表現(xiàn)也存在很大異質(zhì)性蝗锥。
Figure 2.png
3：非經(jīng)典的WNT信號(hào)通路驅(qū)動(dòng)了Gap Junction介導(dǎo)的網(wǎng)絡(luò)
- WNT/PCP通路主要在H3.3K27M的腫瘤組織中被激活
- 當(dāng)暴露在WNT5a中跃洛，H3.3K27M會(huì)出現(xiàn)相比H3.1K27M更多的神經(jīng)突起；猜測(cè)可能與膠質(zhì)瘤特異的微管蛋白有關(guān)终议；這種gap-junction的連接網(wǎng)絡(luò)能夠?qū)е赂呒?jí)別膠質(zhì)瘤中的治療抵抗汇竭，可能是一個(gè)潛在的用藥靶點(diǎn)葱蝗。
4：H3.1K27M DIPG的MAPK通路
- H3.1K27M的DIPG在p38 MAPK 通路上具有差異激活的增強(qiáng)子，相關(guān)通路在其他的腫瘤中也被發(fā)現(xiàn)能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生存
5：OPC相比NPC的表觀輪廓與DIPG更加接近
Figure 5.png
- 在NPC階段出現(xiàn)H3K27M突變并不能很好地模擬DIPG的發(fā)生過(guò)程细燎，但可以模擬兒童髓母細(xì)胞瘤两曼。
6：H3.3K27M和H3.1K27M對(duì)PRC2靶標(biāo)也有不同的識(shí)別
- 親和H3.3的CGI位點(diǎn)上的H3K27me3程度與H3.3K27M的表達(dá)量呈負(fù)相關(guān)；
- H3.3富集的CGI與PRC2復(fù)合物核心亞基EED有更強(qiáng)的結(jié)合玻驻，并且伴隨著更低的H3K27me3信號(hào)悼凑；
- H3K27M的重塑能夠?qū)е翽RC2具有不同功能的靶標(biāo)
7：H3.3K27M和H3.1K27M足夠引發(fā)顯著差異的活性增強(qiáng)子和啟動(dòng)子
- H3K27M的誘導(dǎo)表達(dá)在第14天時(shí)導(dǎo)致的效果還不是特別顯著，但是在下一個(gè)細(xì)胞周期之后（25天）其活性增強(qiáng)子會(huì)出現(xiàn)顯著的改變璧瞬；
- H3.3K27M對(duì)于Rho-GTPase信號(hào)激活户辫；H3.1K27M突變體對(duì)p38-MAPK信號(hào)通路具有顯著的改變；
- H3.3K27M突變和H3.1K27M突變的NPC在增強(qiáng)子和啟動(dòng)子的改變上沒(méi)有出現(xiàn)十分顯著的差異嗤锉；但是在OPC中存在很明顯的差異渔欢；
- 一個(gè)發(fā)現(xiàn)：H3.3K27M突變體在導(dǎo)致H3K27低甲基化的同時(shí)，能夠使WT的H3K27上的乙跷脸溃化程度也提升奥额；事實(shí)上，那些丟失H3K27me3的CGI位點(diǎn)常常與活性增強(qiáng)子和啟動(dòng)子相距較遠(yuǎn)访诱。作者考慮是否是因?yàn)槿旧w的三維構(gòu)象導(dǎo)致的增強(qiáng)子和啟動(dòng)子的互作
