除了EGFR恰画、ALK這兩大基因突變宾茂，非小細胞肺癌中還有另外一些罕見突變，也可以使用靶向治療拴还，包括：ROS1重排/RET重排、NTRK融合欧聘、MET14外顯子跳躍突變片林、BRAF V600E突變等。之所以說它們是罕見突變怀骤，是因為這些突變的檢出頻率都不到5%费封，高一點的在肺癌中大概占2-4%，少一點的可能連1%都不到蒋伦。
但由于肺癌患者的基數(shù)很大弓摘，所以即使這些罕見突變的檢出頻率這么低，也有數(shù)以萬計的患者痕届，比其它一些發(fā)病率低的癌癥的全部患者還要多韧献。這也使得醫(yī)藥公司愿意開發(fā)針對這些罕見突變的靶向藥物。
ROS1重排?
在非小細胞肺癌中研叫，ROS1重排的檢出率是1-2%锤窑，它和ALK突變在結(jié)構(gòu)上比較相似，因此嚷炉，能夠抑制ALK突變的藥物渊啰，也能抑制ROS1，比如克唑替尼/賽瑞替尼等申屹。
在一項針對東亞地區(qū)晚期非小細胞肺癌ROS1陽性患者進行的克唑替尼2期研究中绘证，共納入127名患者，有17名患者完全緩解哗讥，74名部分緩解嚷那，中位無進展生存期15.9個月，客觀緩解率超過70%忌栅。
但是车酣，克唑替尼存在明顯的局限性曲稼。因為克唑替尼突破血腦屏障的能量不足，對腦轉(zhuǎn)移病灶基本是無能為力的湖员，而ROS1陽性患者的腦轉(zhuǎn)移比例卻是比較高的贫悄。后續(xù)的藥物恩曲替尼針對這個問題進行了改進，并且能夠抑制多個突變娘摔。
恩曲替尼一共有三項早期臨床研究窄坦，共納入161名ROS1重排陽性患者，總的來說凳寺，恩曲替尼治療的客觀緩解率鸭津、無進展生存期和緩解持續(xù)時間都與克唑替尼接近。但是肠缨，對有腦轉(zhuǎn)移灶的患者逆趋，恩曲替尼治療的顱內(nèi)客觀緩解率接近80%，緩解持續(xù)時間達到12.9個月晒奕，還可能有效預(yù)防腦轉(zhuǎn)移闻书，只有不到3%的患者在隨訪期間出現(xiàn)新的腦轉(zhuǎn)移灶。
賽瑞替尼/勞拉替尼可作為后線治療方案脑慧，但目前還沒有正式獲批魄眉。
RET重排?
RET重排在肺癌中的檢出率大約是1-2%，之前使用卡博替尼闷袒、凡德他尼等多靶點TKI類藥物有一定的療效坑律，但客觀緩解率只有30%，緩解持續(xù)時間短囊骤。
2020年美國FDA批準了兩種專門抑制RET重排的TKI藥物——Percatinib和普拉替尼晃择。目前，Percatinib正在中國開展臨床試驗淘捡，普拉替尼則已經(jīng)在中國獲批上市藕各。
兩款藥物的療效接近，都表現(xiàn)出持久的抗腫瘤活性焦除。對初次治療患者激况，客觀緩解率可以達到70-80%；對之前已經(jīng)用過化療或免疫治療的患者膘魄，客觀緩解率也可以達到60%左右乌逐，緩解持續(xù)時間17.5個月，無進展生存期為16-19個月创葡。治療中最常見的不良事件是口干浙踢、腹瀉、高血壓灿渴、ALT/AST升高洛波、外周水腫和疲勞胰舆。
NTRK融合?
NTRK融合是一個神經(jīng)組織中的基因突變，出現(xiàn)在多種實體腫瘤中蹬挤，但相對罕見缚窿，其檢出率只有0.1-1%。在DNA復(fù)制過程中與其它染色體上的基因片段發(fā)生融合焰扳，形成一個超強的促癌基因倦零。
恩曲替尼也用于治療NTRK融合。一線治療的客觀緩解率達到80%吨悍，后線治療的客觀緩解率為57%扫茅。緩解持續(xù)時間比較長，即使二線治療也能超過一年育瓜。對有腦轉(zhuǎn)移灶患者的療效也不錯葫隙。大多數(shù)與治療相關(guān)的不良事件為1到2 級，并且可以通過調(diào)整劑量進行控制爆雹。
拉羅替尼的療效與恩曲替尼差不多停蕉，一項臨床研究顯示，在15名可評估的患者中钙态，其客觀緩解率達到73%，1名患者完全緩解菇晃，10名患者部分緩解册倒，3名疾病穩(wěn)定，1名有進展磺送。對有腦轉(zhuǎn)移灶的患者驻子，客觀緩解率也能達到63%。在所有可評估的患者中估灿，12個月的緩解持續(xù)時間和無進展生存率分別為81%和65%崇呵，中位總生存期為40.7個月。不良事件主要為1-2級馅袁，沒有因不良事件而中斷治療域慷。
兩款藥物都被美國NCCN指南推薦為NTRK融合非小細胞肺癌患者治療的優(yōu)先方案。
MET基因14號外顯子跳躍突變?
這種突變的檢出率大概是2-4%汗销。MET的中文名為“間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子”犹褒，是一種原癌基因，當MET基因異常時弛针，會促進腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移叠骑。有MET突變的晚期非小細胞肺癌患者，預(yù)后極差削茁。
治療藥物主要是TKI類的MET抑制劑宙枷，國外有兩種藥物獲批——卡馬替尼和特泊替尼掉房，國內(nèi)有賽沃替尼獲批。三種藥物的療效都差不多慰丛，客觀緩解率都在40-50%卓囚，緩解持續(xù)時間超過10個月。
卡馬替尼的二期臨床研究結(jié)果顯示璧帝，先前已經(jīng)接受過治療的患者的客觀緩解率為41%捍岳，中位反應(yīng)持續(xù)時間9.7個月；而初治患者的客觀緩解率達到68%睬隶，中位反應(yīng)持續(xù)時間為12.6個月锣夹。最常見的不良反應(yīng)包括周圍水腫和惡心，多數(shù)是1-2級苏潜。
特泊替尼的2期臨床研究結(jié)果顯示银萍，無論先前接受的晚期或轉(zhuǎn)移性疾病治療如何，其研究者評估的反應(yīng)率都達到了56%恤左。在聯(lián)合活檢組中贴唇，獨立審查的反應(yīng)率為 46%，中位反應(yīng)持續(xù)時間為 11.1 個月飞袋。液體活檢組的緩解率為 48%戳气，組織活檢組的緩解率為50%；27例患者兩種方法均獲得陽性結(jié)果巧鸭。28%的患者報告與治療相關(guān)的3級或更高級別的不良事件瓶您，不良事件導(dǎo)致11%的患者永久停用特泊替尼。
賽沃替尼是我國擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥纲仍。其2期臨床研究結(jié)果顯示呀袱，客觀緩解率為49.2%，疾病控制率為93.4%郑叠，中位緩解持續(xù)時間為8.3個月夜赵。
BRAF V600E突變?
BRAF V600E突變在肺癌中的檢出率大約只有3-5%，但在黑色素瘤中很常見乡革，因此寇僧，可以套用其在黑色素瘤中的靶向治療策略。
目前比較推薦的是BRAF抑制劑+MEK抑制劑聯(lián)合治療署拟，其中達拉非尼+曲美替尼的組合有比較完整的早期臨床研究婉宰。不管是一線還是二線治療，這個組合治療都提供了持久的臨床益處推穷，客觀緩解率都超過60%心包，緩解持續(xù)時間和中位無進展生存期都在10個月左右，療效比單獨使用BRAF抑制劑好馒铃。不良事件是可控的蟹腾，發(fā)生比例與黑色素瘤治療一致痕惋，沒有發(fā)現(xiàn)新的不良事件。
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