01?
snRNA-seq助力發(fā)現(xiàn)心肌病基因型相關(guān)的細胞譜系和轉(zhuǎn)錄本特征
心力衰竭的起因是一系列不同的心血管疾病克蚂，各種刺激最終導致嚴重的后果焊傅，因此起始的病因并不能指導心力衰竭的治療瓢谢，目前對心力衰竭的治療通常需要機械干預或者心臟移植镐作。snRNA-seq為心臟的細胞組成和分子狀態(tài)的表征提供了一個新的方法廊鸥，也為發(fā)現(xiàn)擴張型心肌舶钔丁（DCM）、致心律失常性心肌埠ㄕ弧（ACM）和高心力衰竭發(fā)生率相關(guān)的心臟失調(diào)與基因分型的關(guān)系提供可能性险胰。
本文研究者對18名健康人心臟和61名心力衰竭病人心臟的心室組織進行snRNA-seq研究，獲得了10種主要的細胞類型矿筝，并發(fā)現(xiàn)DCM和ACM病人的心肌細胞明顯減少起便，而內(nèi)皮細胞和免疫細胞數(shù)量大大增加；然后通過DCM（LMNA窖维、RBM20榆综、TTN）和ACM（PKP2）相關(guān)的基因型確定了兩種心肌病特有的轉(zhuǎn)錄特征，并確定了常見多態(tài)性的基因特有的心臟細胞譜系铸史，基于富含基因型的轉(zhuǎn)錄本和細胞狀態(tài)利用機器學習開發(fā)了可預測心臟樣本基因型的算法鼻疮。
這些數(shù)據(jù)闡明了人類心力衰竭的共享和不同的細胞和分子結(jié)構(gòu)，并提出了候選治療靶點琳轿。
02
單細胞+空間轉(zhuǎn)錄組測序：揭示心肌梗死后巨噬細胞異質(zhì)性的時空動力學和Trem2hi巨噬細胞的潛在功能
心力衰竭 (HF) 是心肌梗死 (MI) 的常見后果陋守，急性心肌梗死后的缺血性損傷將多種先天和適應(yīng)性免疫細胞招募到梗死的心臟。通過精確識別疾病不同階段炎癥細胞的組成可能為建立新的生物標志物和治療方法提供線索利赋。
本研究通過單細胞RNA測序 (scRNA-seq) 與空間轉(zhuǎn)錄組學相結(jié)合，研究MI小鼠模型中與梗死相關(guān)免疫細胞的時空動態(tài)猩系。結(jié)果顯示媚送，鑒定出12個主要的免疫細胞群，并且這些細胞群的比例在心肌梗死后發(fā)生動態(tài)變化寇甸。其中巨噬細胞是目前最豐富的群體（>為60%塘偎，除心肌梗死后第1天外）疗涉。此外，通過軌跡分析發(fā)現(xiàn)吟秩，心肌梗死后晚期巨噬細胞中Trem2的表達上調(diào)咱扣，體內(nèi)注射可溶性Trem2可顯著改善梗死心臟的功能和結(jié)構(gòu)。
本研究有助于更好地理解心肌梗死驅(qū)動的免疫反應(yīng)涵防，并且通過進一步研究Trem2信號通路的調(diào)控因子闹伪，將有利于探索心肌梗死后心衰的新治療策略。
03
單細胞轉(zhuǎn)錄組發(fā)現(xiàn)膽道閉鎖的潛在治療新方法
膽道閉鎖（BA）是一種新生兒疾病壮池，預后差偏瓤，死亡率高，Kasai門腸造口術(shù)或肝移植椰憋，作為最終選擇厅克。BA的病因和發(fā)病機制尚不清楚，但功能失調(diào)的免疫細胞橙依，如NK細胞证舟、B細胞、CD4+和CD8+T細胞窗骑，與直接或間接的BEC損傷有關(guān)女责，從而導致膽管損傷。
在這項研究中慧域，首先在NOD/SCID新生小鼠中建立了BA模型鲤竹，在出生后24小時內(nèi)接種RRV誘導的BA中先天免疫反應(yīng)的功能，并將其與BALB/c小鼠的BA進行比較昔榴。然后使用scRNA-seq平臺分析肝臟中Gr-1+細胞的組成辛藻，發(fā)現(xiàn)CD177+細胞是Gr-1+細胞的主要群體，并且表達了高水平的干擾素刺激和中性粒細胞脫粱ザ基因吱肌。CD177-/-BALB/c小鼠表現(xiàn)出疾病發(fā)作延遲和發(fā)病率和死亡率降低。在BACD177+細胞中檢測到大量線粒體仰禽，ROS和NET水平升高氮墨，這會誘導共培養(yǎng)中膽管上皮細胞(BEC)的凋亡。在一項初步臨床研究中吐葵，對BA患者施用NAC可降低CD177+細胞數(shù)量和ROS水平规揪，這表明潛在的有益作用。
總之温峭，該研究表明猛铅，CD177+細胞通過NET形成在BA發(fā)病機制的啟動中起重要作用。CD177基因缺陷小鼠的應(yīng)用揭示了這些細胞在BA發(fā)育中的重要性凤藏。
04
心梗單細胞多組學＋空轉(zhuǎn)圖譜：單細胞多組學繪制人了心肌梗死細胞圖譜
心肌梗死是全世界范圍內(nèi)人類死亡的主要原因之一奸忽，但是心肌梗死后細胞重塑過程是如何進行還不甚清楚堕伪。心肌梗死后，心臟中的細胞發(fā)生重塑栗菜，免疫細胞在梗死區(qū)域募集欠雌、肌成纖維細胞活化、瘢痕組織形成以及新的血管逐漸形成疙筹，了解心肌梗死后心臟從急性缺血到慢性瘢痕形成的具體細胞和分子機制將是新療法開發(fā)的關(guān)鍵富俄。
本文通過對心肌梗死患者與對照組樣本中心肌組織在不同時間點、不同生理結(jié)構(gòu)區(qū)域進行sn-RANseq腌歉、snATAC分析以及空間轉(zhuǎn)錄組分析蛙酪，繪制了人類心肌梗死組織最大、最全面的多組學圖譜翘盖，其中包括了心肌梗死進展階段的不同空間信息和樣本桂塞，并對數(shù)據(jù)進行綜合分析，在snATAC結(jié)果中找到了罕見的肥大細胞和脂肪細胞馍驯，空間轉(zhuǎn)錄組結(jié)果解析了心機梗死后三種組織特征各自的細胞組成特征阁危，隨后將三者結(jié)果進行聯(lián)合，從心肌疾病特異性的心肌細胞狀態(tài)汰瘫、心臟上皮細胞異質(zhì)性狂打、成纖維細胞分化、相關(guān)信號通路變化等方面揭開了心肌梗死后心臟中不同細胞的重塑過程混弥。
本文為評估心肌細胞組成類型趴乡、修復與重塑過程的全面理解提供了工具，為心肌梗死領(lǐng)域的研究提供了重要參考蝗拿，也為心臟疾病的治療提供了重要基礎(chǔ)晾捏。
05
單細胞ATAC揭示CAR-T細胞在體內(nèi)的功能失調(diào)機制
CAR-T治療在多種惡性血液腫瘤中都取得了良好的治療效果，但也存在體內(nèi)持久性差哀托、易復發(fā)惦辛、不能有效擴增、靶抗原丟失或突變仓手、細胞因子綜合征和神經(jīng)系統(tǒng)毒性胖齐、有限的適用性等弊端，在臨床上抗原刺激于CART細胞的耗竭密切相關(guān)嗽冒，影響著CART治療的預后呀伙，CART細胞在進入人體后發(fā)生耗竭的機制是什么？在bulk層面上已經(jīng)有一些研究添坊，但是單細胞技術(shù)的發(fā)散能夠?qū)ζ鋭討B(tài)變化過程進行更加具體的解釋区匠。
本文利用scATAC-seq對體外培養(yǎng)和多發(fā)性骨髓瘤病人CAR-T細胞進行檢測，依據(jù)耗竭相關(guān)受體的染色質(zhì)可及性差異定義了在腫瘤抗原刺激過程中耗竭T細胞可以分為兩個亞群：中間耗竭T細胞和終末耗竭T細胞，進一步驗證發(fā)現(xiàn)LAG-3+細胞高表達免疫抑制受體驰弄，對腫瘤細胞的殺傷能力顯著降低，發(fā)育軌跡分析發(fā)現(xiàn)中間耗竭T細胞富集JUN速客、FOS戚篙、NFKB1、BACH2等轉(zhuǎn)錄因子溺职，終末耗竭T細胞富集了BATF岔擂、IRF4、PRDM1等轉(zhuǎn)錄因子浪耘，并在體內(nèi)得到了驗證乱灵，然后CAR-T細胞和動物實驗驗證了差異染色質(zhì)可及性區(qū)域的BATF和IRF4巧匠可以顯著增加CAR-T細胞的殺傷效果，延長CAR-T細胞在小鼠體內(nèi)的維持時間七冲。
本文從表觀層面解析CART細胞殺傷和耗竭過程的染色質(zhì)看科技型變化圖譜痛倚，完善了CART細胞耗竭的機制，并在體內(nèi)實驗驗證了相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子對CART細胞的狀態(tài)轉(zhuǎn)變澜躺，為臨床改造CART細胞以實現(xiàn)更好的治療效果提供新的思路蝉稳。
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