死亡起源（十五）—— 修復(fù)與再生
續(xù)上掉伏，死亡起源（十四）—— 衰老溯源和衰老故障
簡(jiǎn)介：這篇文章的話題雖然是死亡沪饺， 但是看彼， 這篇文章真正要討論的爱榕， 卻是“永生”， 或者翰蠢， 是某種程度上的"永生”堤尾。
這篇文章我一直希望用一種科普的手法來(lái)寫(xiě)，只是生命中的許多機(jī)制實(shí)在太復(fù)雜媒殉，很難用簡(jiǎn)單的文字來(lái)描述担敌。我知道，如果各位看官有耐心看到這里廷蓉，就會(huì)發(fā)現(xiàn)全封，這篇文章的某些部分已經(jīng)開(kāi)始變得有些象教科書(shū)一般的枯燥了，呵呵桃犬。不過(guò)刹悴，這篇文章中最枯燥的部分已經(jīng)快過(guò)去了，下面稍微復(fù)雜一些的攒暇，是細(xì)胞的自殺（凋亡）土匀，不過(guò)，如果看過(guò)前面部分關(guān)于“受體”和“激素”的介紹以后形用，其實(shí)也不難理解就轧。細(xì)胞作為我們生命中的基本單位，它們的主動(dòng)自殺行為尾序，也是本文不可繞過(guò)的部分钓丰。
4.4 衰老與機(jī)體的自我修復(fù)
自古以來(lái)，關(guān)于衰老和死亡每币，一直有個(gè)被我們認(rèn)為是天經(jīng)地義的觀點(diǎn)：生命之所以會(huì)衰老和死亡携丁，是各種損耗所致，這是自然規(guī)律兰怠。但是稍微想一下富蓄，就可以發(fā)現(xiàn)這里面有一個(gè)矛盾：生命既然可以被創(chuàng)造出來(lái)垂攘，它既然可以從一個(gè)受精卵演變成一個(gè)高度復(fù)雜的有機(jī)生命體绿鸣，那么叹螟，在技術(shù)上講，生命如果要實(shí)現(xiàn)自我修復(fù)秸侣，將會(huì)是一件比創(chuàng)造它更加復(fù)雜的工作嗎存筏？ 答案顯然是否定的宠互，從技術(shù)上講，維修顯然要容易許多椭坚。這就好像維修一個(gè)航空發(fā)動(dòng)機(jī)要遠(yuǎn)比制造一個(gè)發(fā)動(dòng)機(jī)簡(jiǎn)單一般予跌。許多航空發(fā)動(dòng)機(jī)，經(jīng)過(guò)多年的維修和更換零部件之后善茎，這臺(tái)發(fā)動(dòng)機(jī)的所有零件可能都被更換了一遍券册，而屬于最初出廠發(fā)動(dòng)機(jī)的部分，可能就只剩下這個(gè)發(fā)動(dòng)機(jī)的銘牌上的那個(gè)序列號(hào)了（Serial Number）垂涯。而這臺(tái)發(fā)動(dòng)雖經(jīng)過(guò)許多次翻修烁焙，其性能和可靠性卻可以和一臺(tái)全新的發(fā)動(dòng)機(jī)相差無(wú)幾。
如上一章所述耕赘，我們知道了衰老過(guò)程中骄蝇，也是會(huì)出現(xiàn)各種故障的，而且這些故障鞠苟，都不能用消耗論來(lái)解釋乞榨。另外秽之，基因和器官結(jié)構(gòu)都和我們非常接近的当娱，才15歲就已經(jīng)衰老的狗，其實(shí)也暗示了這樣一點(diǎn)考榨。由此跨细，我們其實(shí)很快可以得出一個(gè)被我們所忽視，卻非常顯而易見(jiàn)的結(jié)論：衰老河质，似乎和時(shí)間并不完全相關(guān)冀惭，前面所觀察到的各種故障，表現(xiàn)出來(lái)的掀鹅，更象是程序失控所導(dǎo)致的問(wèn)題散休。或者乐尊，如狗一般戚丸，它們的程序代碼中，壽命這個(gè)變量扔嵌，暫時(shí)就是那樣設(shè)定的限府。
我們?cè)偎伎家粋€(gè)問(wèn)題，前面例子中提到的痢缎，可以“永生”的水螅胁勺，它們?yōu)槭裁纯梢宰龅健坝郎蹦兀看鸢甘牵?strong>它們體內(nèi)有大量的干細(xì)胞独旷，它們也因此擁有幾乎無(wú)限的再生能力署穗，它們強(qiáng)大的再生能力寥裂，是導(dǎo)致它們“永生”的關(guān)鍵。在水螅體內(nèi)案疲，它們的觸角和足內(nèi)的分化細(xì)胞在被不斷剔除抚恒，被從體內(nèi)“游”來(lái)的新細(xì)胞代替，水螅的身體因此一直處在一個(gè)不斷被修復(fù)和更新的狀態(tài)络拌。對(duì)于它們俭驮，要獲得衰老和死亡的能力，或許是需要增加額外的自殺機(jī)制的春贸。和水螅類(lèi)似的混萝，壽命可以長(zhǎng)達(dá)幾千年的許多大型喬木，它們的長(zhǎng)壽萍恕，很大原因也是來(lái)自于它們體內(nèi)分生組織中的干細(xì)胞和強(qiáng)大的再生能力逸嘀。
總之一句話，導(dǎo)致它們“永生”的一個(gè)關(guān)鍵因素允粤，是來(lái)自于它們強(qiáng)大的再生能力崭倘。而且，事實(shí)上类垫，如水螅般不會(huì)衰老的動(dòng)物司光，還有許多。許多的動(dòng)物悉患，包括許多脊椎動(dòng)物残家，都被歸類(lèi)于“Negligible senescence” （衰老很不明顯/不會(huì)衰老），它們或許會(huì)死亡售躁，但是坞淮，它們可能不會(huì)衰老——至少是衰老很不明顯，這個(gè)話題我們?cè)谖恼潞竺鏁?huì)討論陪捷。
其實(shí)我們的機(jī)體也是一直在不斷地進(jìn)行著再生和自我修復(fù)的回窘，這點(diǎn)和水螅并無(wú)太大的不同。我們的組織和器官以及細(xì)胞市袖，無(wú)時(shí)無(wú)刻不在進(jìn)行著自我修復(fù)與更新以保證我們的生存啡直。而且我們童年的身體也告訴我們，我們是有凌盯，或者曾經(jīng)有很強(qiáng)的自我修復(fù)和再生能力的付枫。只不過(guò)成年后，我們的這種自我修復(fù)和再生能力被設(shè)定成有限的了驰怎。 我們之所以只進(jìn)行有限的自我修復(fù)阐滩，或許只是因?yàn)槲覀冊(cè)?jīng)是源自于水螅的“花”，而花本來(lái)就是要凋謝的县忌。當(dāng)然掂榔，這或許還和哺乳動(dòng)物的演化史有關(guān)继效。不過(guò)最終我們都受益于衰老和死亡機(jī)制，它使得我們的物種變得更加具有競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)装获。
事實(shí)上瑞信，如果有必要的話，許多動(dòng)物所表現(xiàn)出來(lái)的自我修復(fù)和再生能力穴豫，也往往令我們嘆為觀止凡简。 比如螃蟹和海星的斷肢再生精肃；還有新陳代謝旺盛秤涩，不斷更新，似乎永遠(yuǎn)不會(huì)衰老的可以活到140歲以上的龍蝦司抱；具有超強(qiáng)再生能力筐眷，可以再生四肢、尾习柠、爪匀谣、眼睛和各種內(nèi)部結(jié)構(gòu)的脊椎動(dòng)物蠑螈；以及各種植物的再生资溃、無(wú)性繁殖等等武翎；以上這些，其實(shí)都在局部或者整體上打破了死亡的界限肉拓。我們也由此可以相信后频，所謂衰老和死亡的開(kāi)關(guān)打開(kāi)與關(guān)閉，肯定是和生物的再生能力相關(guān)的暖途。
為了討論我們肌體的自我修復(fù)與再生能力，我們還需要更深入一些的討論——和我們同屬于脊椎動(dòng)物的蠑螈將會(huì)是一個(gè)非常有趣的例子膏执。其實(shí)可以再生的動(dòng)物非常的多驻售，只是，高級(jí)到如蠑螈這樣的脊椎動(dòng)物卻不多更米。關(guān)于蠑螈的研究其實(shí)已經(jīng)進(jìn)行了許多年欺栗，所以我們也因此獲得了不少關(guān)于它們機(jī)體修復(fù)的有趣的信息。
作為一種和我們相當(dāng)接近的脊椎生物征峦，蠑螈表現(xiàn)出了令人驚嘆的再生能力迟几，它們可以再生四肢、尾栏笆、爪类腮、眼睛、甚至還包括脊髓和腦組織蛉加！我們知道蚜枢，斷肢再生可不是一件簡(jiǎn)單的事情缸逃，蠑螈的前肢幾乎與人類(lèi)的手臂一樣復(fù)雜，它需要再生所有的骨骼厂抽，皮膚需频，肌肉，神經(jīng)筷凤，血管等等昭殉。還要記憶自己的形狀和位置，在合適的位置藐守，恢復(fù)自己原來(lái)的模樣饲化，并且還不留下疤痕。
圖63. 蠑螈的肢體被切除后吗伤，大概在40天內(nèi)吃靠，就可以再生出一個(gè)完美的，包括關(guān)節(jié)足淆、血管巢块、肌肉和神經(jīng)在內(nèi)的全新的肢體，而且巧号，沒(méi)有疤痕
相信有人會(huì)說(shuō)族奢，蠑螈之所以有超強(qiáng)的再生能力，或許是因?yàn)樗哂蟹浅Ｌ貏e的丹鸿，我們?nèi)祟?lèi)沒(méi)有的基因越走，有非常特別的機(jī)制，總之靠欢，它非常的特別廊敌，這種特別的機(jī)制，或許和我們?nèi)祟?lèi)無(wú)關(guān)门怪。真的是這樣子的嗎骡澈？我們先看看人類(lèi)的例子。
早在1974年掷空，研究者就發(fā)現(xiàn)了10歲左右的兒童肋殴，具有指端再生的能力[43]。他們被切斷的指端坦弟，往往是可以再生的护锤，這樣的報(bào)道已經(jīng)累積有上千例。一個(gè)比較典型的例子酿傍，則是2005年烙懦，一個(gè)叫Lee Spievack 的60歲的老頭，他在一次玩航模飛機(jī)的時(shí)候拧粪，右手中指指端被螺旋槳切掉了2.5厘米長(zhǎng)的一段修陡。不過(guò)沧侥，大約4個(gè)禮拜后，他被切掉的指端魄鸦，又長(zhǎng)回來(lái)了[63]宴杀。這證明了老年人也是有相當(dāng)強(qiáng)的指端再生能力的。現(xiàn)在的研究知道拾因，要獲得指端的再生旺罢，還是有一個(gè)小技巧的，那就是绢记，不能用手術(shù)縫合傷口處的皮膚扁达，只需要簡(jiǎn)單清創(chuàng)并包扎傷口即可。因?yàn)榭p合后的皮膚會(huì)抑制這種再生能力蠢熄。
人類(lèi)的指端再生跪解，雖然看起來(lái)沒(méi)有蠑螈那么神奇，不過(guò)签孔，要實(shí)現(xiàn)這樣的再生能力叉讥，也是需要記憶斷肢的位置，并在斷肢部分饥追，完整再生包括血管图仓，皮膚，骨骼救崔，神經(jīng)六孵，肌肉狸臣，肌腱，甚至指甲等一系列組織的，整個(gè)過(guò)程岖赋，其實(shí)一點(diǎn)也不簡(jiǎn)單唐断。而且脸甘，和蠑螈再生類(lèi)似的是丹诀，人類(lèi)的指端再生铆遭，也沒(méi)有疤痕碗脊。我們的指端再生衙伶，和蠑螈最大的區(qū)別是痕支，蠑螈可以再生出非常復(fù)雜而且完整的關(guān)節(jié)卧须，而我們不能。
圖64. 2005年，一個(gè)叫Lee Spievack 的60歲的老頭,在中指指端被切除2.5厘米后隘击，完美再生了包括血管，皮膚凶赁，骨骼致板，神經(jīng)，肌肉缕粹，甚至指甲在內(nèi)的指端
其實(shí)平斩，對(duì)于蠑螈的強(qiáng)大的再生能力绘面，這種咋看起來(lái)很神奇的事情，細(xì)想起來(lái)瘦馍，卻也并非十分的特別。因?yàn)槲覀兠恳粋€(gè)人都是從一個(gè)受精卵開(kāi)始院崇，僅僅憑一個(gè)細(xì)胞底瓣，通過(guò)位置誘導(dǎo)分化的方式，就可以將自己的整個(gè)身體的3D架構(gòu)構(gòu)建出來(lái)柑营。蠑螈的再生，只是修補(bǔ)一下自己酒奶，和我們的受精卵的神奇再造過(guò)程相比杠氢，似乎也算不了什么绞旅。
為了詳細(xì)討論蠑螈和我們的再生能力，我們以蠑螈的斷肢再生為例進(jìn)行討論。作為比較卫旱，我們先討論一下人類(lèi)胚胎的肢體生長(zhǎng)過(guò)程。
在我們的胚胎發(fā)育過(guò)程中，我們的的四肢的發(fā)育，是從“肢體區(qū)”（limb field）開(kāi)始的砾隅。我們大概在胚胎發(fā)育第四周的時(shí)候寻定，“肢體區(qū)”這里會(huì)長(zhǎng)出一個(gè)芽狀突起琅锻，也就是“肢芽”（limb bud）惊完，這其實(shí)和水螅的“出芽”生殖是蠻象的，只是這種出芽，不會(huì)長(zhǎng)出一個(gè)新水螅，而是長(zhǎng)出一個(gè)比水螅更復(fù)雜的躬审，新的肢體（手或者足）石挂。隨之富岳，如下圖所示动壤，這個(gè)“肢芽”會(huì)釋放一些信號(hào)，它會(huì)在肢芽的外端，誘導(dǎo)出一個(gè)叫頂端外胚層嵴（apical ectodermal ridge醉旦，AER） 的區(qū)域。這個(gè)AER區(qū)，則會(huì)成為誘導(dǎo)肢體生成的主要信號(hào)中心羹饰。和AER類(lèi)似的，還會(huì)生成一個(gè)叫ZPA的信號(hào)產(chǎn)生區(qū)。
圖65. 胚胎發(fā)育過(guò)程中產(chǎn)生的“肢芽”建钥。這個(gè)“肢芽”（limb bud）會(huì)釋放一些信號(hào)，它會(huì)在肢芽的外端槐壳，誘導(dǎo)出一個(gè)叫“頂端外胚層嵴”（apical ectodermal ridge，AER） 的區(qū)域来农。這個(gè)AER區(qū)，則會(huì)成為誘導(dǎo)肢體生成的主要信號(hào)中心崇堰。和AER類(lèi)似的沃于，還會(huì)生成一個(gè)叫ZPA的信號(hào)產(chǎn)生區(qū)
我們已經(jīng)知道涩咖，細(xì)胞是一個(gè)可以接受輸入信號(hào)和參數(shù)的“封裝對(duì)象”，因此繁莹，“肢芽”區(qū)的胚胎干細(xì)胞檩互，可以接受AER區(qū)發(fā)出的信號(hào)。受這些信號(hào)的誘導(dǎo)咨演，這些胚胎干細(xì)胞會(huì)生長(zhǎng)闸昨、分裂、分化薄风，生成包括骨骼饵较，關(guān)節(jié)，肌肉遭赂，血管循诉，神經(jīng)，皮膚等等在內(nèi)的一系列組織撇他，最后長(zhǎng)成一個(gè)完整的肢體茄猫。隨后，指頭（趾頭）間的蹼膜細(xì)胞困肩，會(huì)有序的凋亡划纽，消失。如果小孩生下來(lái)會(huì)出現(xiàn)所謂的“返祖現(xiàn)象”僻弹，手指間有蹼膜的話阿浓，那就是這段程序出現(xiàn)了故障了√Ｕ溃總之芭毙，簡(jiǎn)單說(shuō)起來(lái)，我們胚胎時(shí)期的肢體發(fā)育卸耘，就是這么一個(gè)過(guò)程退敦。這樣神奇的再造能力，想想都覺(jué)得很奇妙蚣抗。而且侈百，我們胚胎的發(fā)育過(guò)程所表現(xiàn)出的再生能力，一點(diǎn)也不比蠑螈的肢體再生能力差翰铡，不是嗎钝域？
圖66.大概6周的胎兒，可以看出他已經(jīng)開(kāi)始長(zhǎng)出四肢了
大體了解人體胚胎的肢體發(fā)育過(guò)程后锭魔，那么我們?cè)賮?lái)看看例证，蠑螈在肢體斷裂后，它們的體內(nèi)又發(fā)生了什么迷捧。蠑螈在受傷后织咧，傷口處很快就會(huì)被一層表皮細(xì)胞覆蓋胀葱，然后呢，幾天內(nèi)笙蒙，表皮上就會(huì)形成一個(gè)被稱為“頂端上皮蓋”（apical epithelial cap）的覆蓋層抵屿，這個(gè)“頂端上皮蓋”對(duì)于蠑螈的再生非常重要，因?yàn)樗侵w再生的信號(hào)中心捅位。這個(gè)信號(hào)中心會(huì)發(fā)出適當(dāng)?shù)男盘?hào)來(lái)誘導(dǎo)相關(guān)細(xì)胞生成相關(guān)的肢體組織轧葛。
當(dāng)然，蠑螈要實(shí)現(xiàn)肢體的再生绿渣，中間還有一個(gè)技巧朝群，就是，蠑螈需要把體內(nèi)的已經(jīng)成熟的“體細(xì)胞”中符，通過(guò)“去分化”(dedifferentiation)程序，變成原始的（也可以說(shuō)是“年輕的”）類(lèi)似胚胎“干細(xì)胞”的狀態(tài)誉帅。這里稍微解釋一下：所謂的“干細(xì)胞”（Stem Cell）是一種未充分分化淀散，尚不成熟的細(xì)胞，在一定條件下蚜锨，它可以分化成多種功能細(xì)胞档插，因此它具有再生各種組織器官和人體的潛在功能，也被稱為“萬(wàn)用細(xì)胞”亚再。而且根據(jù)《自然》雜志2009年7月的報(bào)道郭膛，蠑螈體內(nèi)的這些“去分化”的體細(xì)胞都能夠記住自己來(lái)源，然后移動(dòng)到合適的位置氛悬，恢復(fù)自己所代表的那種體細(xì)胞[42]则剃。可以將體細(xì)胞“去分化”成類(lèi)似胚胎干細(xì)胞的狀態(tài)，是蠑螈可以實(shí)現(xiàn)再生的一個(gè)關(guān)鍵如捅。
然后呢棍现，再過(guò)一段時(shí)間，這些恢復(fù)到胚胎干細(xì)胞狀態(tài)的細(xì)胞群镜遣，會(huì)形成一個(gè)叫“芽基”（blastema）的組織己肮，隨后，這些組織最后會(huì)慢慢長(zhǎng)成一個(gè)肢體悲关。
現(xiàn)在谎僻，我們將蠑螈的再生過(guò)程，和人類(lèi)的胚胎發(fā)育中寓辱，肢體的生長(zhǎng)過(guò)程比較一下艘绍，我們會(huì)發(fā)現(xiàn)什么？它們非常的接近讶舰，不是嗎鞍盗？他們都有一個(gè)信號(hào)中心需了，都是受到信號(hào)中心誘導(dǎo)而發(fā)育的。而且般甲，2007年9月肋乍，加州大學(xué)一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表在《Science Direct》的一篇文章[64]，則告訴我們敷存，蠑螈再生過(guò)程中的“芽基”（blastema）細(xì)胞墓造，和胚胎發(fā)育過(guò)程中的“肢芽”（limb bud）細(xì)胞，是相同的锚烦。這揭示了觅闽，蠑螈的再生過(guò)程，只是重演了胚胎發(fā)育形成四肢的過(guò)程涮俄。
圖67.蠑螈肢體再生過(guò)程蛉拙。圖片來(lái)自2008年5月，臺(tái)灣版的《科學(xué)美國(guó)人》（臺(tái)灣譯作《科學(xué)人》）
這意味著什么呢彻亲？這意味著孕锄，我們的DNA里面，也有蠑螈再生過(guò)程中苞尝，由“芽基”到肢體再生所需要的那段代碼畸肆，因?yàn)槲覀兌夹枰?jīng)歷胚胎發(fā)育的過(guò)程，我們必然擁有這段代碼宙址。而且轴脐，雖然沒(méi)有詳細(xì)的關(guān)于我們指端再生的研究報(bào)告，畢竟我們不能切斷人的手指來(lái)做研究抡砂，但是大咱，我相信，人類(lèi)的指端再生過(guò)程舀患，很可能也經(jīng)歷了蠑螈再生過(guò)程中所經(jīng)歷的體細(xì)胞的“去分化”過(guò)程徽级。
其實(shí)科學(xué)發(fā)展到今天，要實(shí)現(xiàn)體細(xì)胞的“去分化”聊浅，并不是一件多么困難的事情餐抢。一個(gè)最簡(jiǎn)單的辦法，便是將一個(gè)體細(xì)胞與去核卵細(xì)胞融合低匙，通過(guò)卵子來(lái)誘導(dǎo)體細(xì)胞去分化旷痕，使它變成胚胎多能干細(xì)胞蹂析，并且可以將它重新演變成為一個(gè)全新的生命刁憋，這就是著名的“克隆”技術(shù)了。世界上第一只克隆羊“多莉”（Dolly)誕生于20年前的1996年7月5日恕沫。更進(jìn)一步的是强重，在2009年绞呈，由中科院動(dòng)物研究所周琪研究員和曾凡一領(lǐng)導(dǎo)的研究小組贸人，將小鼠身上的“體細(xì)胞”，用轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)的方法佃声，得到了“iPS細(xì)胞”（“誘導(dǎo)多能干細(xì)胞”）艺智，他們將iPS細(xì)胞植入子宮，先后育出27只小黑鼠圾亏。在世界上首次證明十拣，iPS細(xì)胞具有與胚胎干細(xì)胞相似的全能性，能發(fā)育成一個(gè)完整的生命體志鹃。該項(xiàng)成果在國(guó)際權(quán)威雜志《自然》上發(fā)表后引起國(guó)內(nèi)外強(qiáng)烈的反響夭问，被美國(guó)《時(shí)代》周刊評(píng)為2009年世界十大醫(yī)學(xué)突破之一，并入選2009年中國(guó)基礎(chǔ)研究十大新聞曹铃。
圖68. 克隆羊Dolly和她的第一只小羊Bonnie. （1998）
圖69. 周琪和曾凡一團(tuán)隊(duì)的iPS細(xì)胞克隆鼠“小小” （2009）
上面的研究告訴我們缰趋，我們的體細(xì)胞和多能干細(xì)胞之間并沒(méi)有什么無(wú)法逾越的鴻溝。它們之間的關(guān)系陕见，就仿佛是蜜蜂的蜂后與工蜂一樣埠胖，原本就是同一樣?xùn)|西，它們之間是可以互相轉(zhuǎn)化淳玩，可以相互誘導(dǎo)或者分化轉(zhuǎn)變的。而且非竿，如果我們?cè)倏紤]到生殖細(xì)胞的“永生”的特點(diǎn)（我們都是生殖細(xì)胞億萬(wàn)年不斷分裂的結(jié)果）蜕着，體細(xì)胞被抑制的“永生”能力，也就呼之欲出了红柱。事實(shí)上承匣，曾一凡和她的合作者們，已經(jīng)成功了培育出了多代老鼠锤悄，而且這些老鼠是可以正常生育的韧骗，和有諸多缺陷的多莉羊不同的是，它們后代暫時(shí)也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)可見(jiàn)的異常零聚。以上這些都實(shí)際上成功的打破了體細(xì)胞的分裂限制袍暴，實(shí)現(xiàn)了現(xiàn)實(shí)意義上的“永生”。
關(guān)于我們體細(xì)胞的“永生”能力隶症，我們還可以通過(guò)觀察體細(xì)胞的一種極端情況看出政模，那就是癌細(xì)胞。癌細(xì)胞其實(shí)是一種非常有趣的細(xì)胞............
待續(xù)...........請(qǐng)點(diǎn)擊： 死亡起源（十六） —— 癌癥溯源
