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Basic Information

• 英文標(biāo)題： Understanding the complexity of p53 in a new era of tumor suppression
• 中文標(biāo)題：理解新紀(jì)元下p53在腫瘤抑制中的復(fù)雜性
• 發(fā)表日期：10 June 2024
• 文章類型：Review
• 所屬期刊：Cancer Cell
• 文章作者：Yanqing Liu | Wei Gu
• 文章鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1535610824001338

Summary

Para_01

1. p53是在45年前被發(fā)現(xiàn)的朋其，作為一種SV40大型T抗原結(jié)合蛋白，由人類癌癥中最常突變的TP53基因編碼。
2. 作為轉(zhuǎn)錄因子痴施，p53通過復(fù)雜的后翻譯修飾網(wǎng)絡(luò)嚴(yán)格調(diào)控悯嗓，執(zhí)行其在腫瘤抑制中的多樣功能。
3. 盡管早期研究確立了p53介導(dǎo)的細胞周期停滯、凋亡和衰老是癌癥發(fā)展的經(jīng)典障礙逢倍，但p53的新功能不斷被發(fā)現(xiàn)韵洋，其抗腫瘤作用的范圍得到了大幅擴展竿刁。
4. 本文回顧了p53調(diào)節(jié)的復(fù)雜性，以及p53途徑在代謝搪缨、鐵死亡食拜、免疫等領(lǐng)域的最新進展，這些都對腫瘤抑制有貢獻副编。
5. 我們還討論了如何特異性激活p53功能负甸，使其在抑制腫瘤生長的同時，不對正常穩(wěn)態(tài)造成損害的治療策略挑戰(zhàn)。

Keywords

• p53; tumor suppression; p63; p73; MDM2; MDMX; apoptosis; cell-cycle arrest; senescence; genome stability; metabolism; ferroptosis; stem cell dynamics; cell competition; metastasis; immunity; p53 mutation; targeting p53; cancer treatment

Introduction

Para_01

1. 1979年發(fā)現(xiàn)的p53蛋白呻待，由腫瘤蛋白p53（TP53或p53）基因編碼打月，吸引了癌癥研究界和制藥行業(yè)的廣泛關(guān)注，使其成為研究最為深入的基因蚕捉。
2. 45年來的研究中奏篙，p53不斷帶來驚喜與興奮，但也伴隨著持續(xù)的困惑鱼冀。
3. 人們付出了大量努力來理解p53报破，這使得我們對這個基因有了更清晰的認(rèn)識（見圖1）。
4. 然而千绪，關(guān)于p53的某些方面仍不清楚充易。
5. 本綜述首先介紹p53的基本信息及其調(diào)控機制，然后總結(jié)其功能以及在正常生理條件和各種病理異常荸型，特別是癌癥中的作用癣防。
6. 最后灯帮，我們討論靶向p53的治療應(yīng)用以及p53領(lǐng)域未解決的問題每强。
7. 由于篇幅限制秉沼，未能引用許多關(guān)于p53的原始研究論文和重要評論。

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• 圖1. 過去45年來p53領(lǐng)域研究的時間線：自1979年起每五年P(guān)ubMed記錄的出版物數(shù)量辕狰，以及關(guān)于p53的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)改备。由于篇幅限制，許多優(yōu)秀研究未能在此列出蔓倍。
• LFS指的是Li-Fraumeni綜合癥悬钳，PTM表示翻譯后修飾，GOF代表功能增強偶翅，NDD指神經(jīng)退行性疾病默勾，iPSC是誘導(dǎo)多能干細胞，TAD2是轉(zhuǎn)激活域2聚谁，KR指的是賴氨酸到精氨酸的突變母剥。

Discovery, evolution, and structure of p53

Para_01

1. 過去幾十年里p53的研究經(jīng)歷了多次關(guān)鍵轉(zhuǎn)折，這反映了腫瘤學(xué)曲折的發(fā)展形导，伴隨著顯著的范式轉(zhuǎn)變环疼。2,3,4,5
2. 1979年，p53蛋白由多個實驗室獨立發(fā)現(xiàn)朵耕，他們在研究被猴病毒40(SV40)或其他方式轉(zhuǎn)化的細胞時秦爆。6,7,8,9
3. 最初，人們認(rèn)為p53是參與細胞轉(zhuǎn)化的致癌基因憔披。然而，1989年的一系列論文揭示了野生型(WT)p53實際上是一個腫瘤抑制因子。2,3,4,5,10,11,12,13,14","Figure_1": "這是關(guān)于WT p53作為腫瘤抑制因子的圖1

Para_02

1. 人類p53基因家族包括三個成員：p53芬膝、p63和p73望门。這個家族至少在8億年前起源，并通過基因復(fù)制和結(jié)構(gòu)多樣化發(fā)展锰霜。
2. 一個有趣的發(fā)現(xiàn)是筹误，p53家族基因存在于某些單細胞真核生物中，如鞭毛蟲Monosiga brevicollis癣缅，這表明它在多細胞生物進化中的重要性厨剪。
3. 單細胞真核生物中的p53家族基因被認(rèn)為是對各種壓力下保持基因組穩(wěn)定性的機制。
4. p53基因最早出現(xiàn)在脊椎動物中友存，并且自那時起就得到了進化上的保守祷膳。
5. 考慮到較低生物患癌風(fēng)險的微小，它們體內(nèi)存在p53家族令人矚目屡立。
6. 這引發(fā)了關(guān)于p53家族原始作用在進化中的問題直晨。可能最初這個家族參與維持生殖細胞的完整性膨俐，其著名的腫瘤抑制能力則是后來才出現(xiàn)的勇皇。

Para_03

1. p53蛋白主要作為一種轉(zhuǎn)錄因子（TF）起作用，盡管也有關(guān)于非TF依賴活性的研究焚刺。（圖2）15,17,18
2. 人類p53蛋白全長（FLp53）由393個氨基酸組成敛摘，分為五個不同區(qū)域：N端轉(zhuǎn)錄激活域（TAD）、脯氨酸豐富區(qū)（PRD）乳愉、中心DNA結(jié)合域（DBD）兄淫、四聚體化域（TD）和C端調(diào)節(jié)域（CTD）。
3. p53的TAD分為TAD1和TAD2兩個亞基匾委。15,19
4. 在未受壓力的細胞中拖叙，p53蛋白主要處于單體、二聚體和四聚體狀態(tài)赂乐，其中二聚體占主導(dǎo)薯鳍。20
5. 當(dāng)受到各種類型的信號刺激（包括DNA損傷、致癌基因激活挨措、核糖體壓力挖滤、端粒侵蝕、營養(yǎng)剝奪和缺氧）時浅役，大部分p53蛋白通過TD迅速形成功能四聚體（二聚體的二聚體）斩松。
6. 這個四聚體利用DBD識別目標(biāo)基因啟動子或增強子上的p53結(jié)合位點來調(diào)控轉(zhuǎn)錄。
7. 與已知結(jié)構(gòu)的緊密折疊的DBD不同觉既，p53的TAD和CTD是內(nèi)源性無序的惧盹，這有利于它們與轉(zhuǎn)錄輔助因子的相互作用乳幸。15
8. 這兩個區(qū)域也是主要發(fā)生翻譯后修飾（PTM）的地方。21
9. PRD也對p53的活性有貢獻钧椰。22
10. p53通過由兩個十聚體重復(fù)組成的特異性響應(yīng)元件（RE）——RRRCWWGYYY（R嘌呤粹断，W腺嘌呤或胸腺嘧啶，Y嘧啶）——招募到DNA上嫡霞。23
11. p53直接調(diào)控超過300個目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄瓶埋。考慮到間接靶點诊沪，p53被認(rèn)為介導(dǎo)數(shù)千個基因的表達养筒。24
12. 報道的大多數(shù)目標(biāo)是編碼蛋白質(zhì)的基因，但p53也調(diào)節(jié)各種非編碼RNA端姚。25

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• 圖2. p53的調(diào)控：p53的表達和活性受到DNA晕粪、RNA和蛋白質(zhì)層面多層調(diào)控。
• 在DNA層面寄锐，p53基因可能發(fā)生SNP（如P72R）和突變（如R273H）兵多。
• p53擁有兩個啟動子，可被甲基化沉默橄仆。
• p53基因的轉(zhuǎn)錄受到各種TF（如HOXA5）的激活或抑制剩膘。
• 在RNA層面，p53 mRNA的細胞定位盆顾、穩(wěn)定性和翻譯由RNA結(jié)合蛋白（如TIA1）和ncRNA（如miR-380-5p）調(diào)節(jié)怠褐。
• p53前mRNA和mRNA分別經(jīng)歷不同的剪接和翻譯。
• 在蛋白質(zhì)層面您宪，p53的折疊奈懒、穩(wěn)定性、定位宪巨、DNA結(jié)合磷杏、轉(zhuǎn)錄激活能力和靶點選擇主要通過翻譯后修飾（如泛素化、磷酸化和乙跄笞浚化）及共價因子（如MDM2极祸、MDMX和CBP）來調(diào)控。
• 多種壓力信號（如DNA損傷）能激活p53怠晴，作為轉(zhuǎn)錄因子的活性高度動態(tài)遥金。
• p53還在細胞質(zhì)中獨立于轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮作用，例如通過與Bcl-XL相互作用促進凋亡蒜田。
• P1和P2指啟動子1和2稿械；SNP指單核苷酸多態(tài)性；E3指泛素連接酶冲粤；TF指轉(zhuǎn)錄因子美莫；Me指甲基化页眯；Ub指泛素化；P指磷酸化茂嗓；Ac指乙醪鸵穑化。

Regulation of p53: PTM is the key

Para_01

1. 為了精確執(zhí)行其多方面的功能述吸，p53的表達和活性受到蛋白質(zhì)、DNA和RNA水平上精細且多層次的調(diào)控锣笨。（圖2）23,26

Regulation of p53 at the protein level

p53蛋白水平的調(diào)控

Para_02

1. p53蛋白可以經(jīng)歷多種類型的PTM蝌矛，包括泛素化、磷酸化错英、乙跞肴觯化、甲基化椭岩、SUMO化茅逮、NEDDylation、O-葡萄糖基化判哥、ADP-核糖基化献雅、UFMylation、羥基化塌计、β-羥丁跬ι恚化、硫酸化和isoLG結(jié)合锌仅。
2. 不同的壓力信號決定了PTM的位置和類型章钾。
3. 許多p53的PTM是可逆的。
4. PTM對p53的影響包括改變其蛋白水平热芹、細胞定位贱傀、輔助因子招募、靶點選擇性伊脓，甚至蛋白質(zhì)聚集府寒。
5. 其中，泛素化丽旅、磷酸化和乙跻化是最常見且對p53活性影響最大的。

Para_03

1. 泛素化通常發(fā)生在p53的C端賴氨酸殘基上榄笙。
2. MDM2（鼠雙分鐘2同源物）是最著名的p53調(diào)節(jié)器邪狞，通過泛素化p53來維持未受壓力細胞中低水平的蛋白質(zhì)或?qū)⒑藘?nèi)的p53轉(zhuǎn)運到胞質(zhì)中。
3. 許多刺激和調(diào)節(jié)因子通過緩解MDM2的抑制作用來激活p53茅撞。
4. 例如帆卓，p14ARF蛋白通過抑制MDM2介導(dǎo)的p53降解來穩(wěn)定p53巨朦。
5. 關(guān)于MDM2介導(dǎo)的p53抑制作用重要性的確鑿證據(jù)來自小鼠模型，MDM2缺乏導(dǎo)致的胚胎致死可以通過刪除p53來挽救剑令。
6. 有趣的是糊啡，MDM2自身是p53的靶基因。
7. MDM2-p53反饋環(huán)構(gòu)成了與p53相關(guān)的途徑的核心吁津。
8. MDMX（或MDM4）是MDM2家族的一員棚蓄，盡管它本身沒有E3泛素連接酶活性，但可以與MDM2形成異二聚體來增強p53的降解碍脏。
9. 其他能降解p53的E3泛素連接酶包括ARF-BP1/HUWE1梭依、COP1、CHIP和Pirh2典尾。

Para_04

1. 絲氨酸和蘇氨酸的磷酸化位點分布在p53蛋白上役拴。
2. ATM（ataxia telangiectasia mutated，Ataxia Telangiectasia 蛋白突變）對p53的磷酸化展示了p53如何響應(yīng)DNA損傷的最早機制钾埂。
3. S15河闰、T18和S20位點的磷酸化破壞了p53與MDM2的結(jié)合和抑制，同時增強與轉(zhuǎn)錄輔助因子如CREB結(jié)合蛋白（CBP）的相互作用褥紫。
4. 因此姜性，p53介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄被激活，誘導(dǎo)細胞周期停滯和凋亡故源。
5. 嚴(yán)重的DNA損傷會進一步使p53在S46位點磷酸化污抬，加強凋亡過程。

Para_05

1. DBD上幾個賴氨酸殘基的乙跎化對于p53激活負責(zé)細胞周期停滯印机、凋亡、衰老和mTOR抑制的關(guān)鍵靶點具有關(guān)鍵作用门驾。
2. p53乙跎淙化在腫瘤抑制中的影響最直觀地體現(xiàn)在一系列喪失乙酰化功能的敲入小鼠模型中奶是。
3. 例如楣责，盡管保留DNA結(jié)合活性的p53-3KR突變體無法激活p21和PUMA等關(guān)鍵細胞周期停滯、凋亡和衰老靶點聂沙，但它們的小鼠并未表現(xiàn)出腫瘤傾向秆麸。
4. 然而，通過p53-4KR和p53-5KR突變體進一步消除對鐵調(diào)亡和mTOR途徑的調(diào)控能力及汉，會重現(xiàn)p53缺失小鼠的腫瘤抑制功能喪失沮趣。
5. 值得注意的是，CTD上的乙蹩浪妫化作用因這些賴氨酸殘基還受到甲基化房铭、泛素化驻龟、SUMO化和NEDDylation的影響而變得復(fù)雜。
6. 因此缸匪，缺乏CTD乙跷毯化的突變體（如p53-6KR和p53-7KR）小鼠并未顯示出顯著的腫瘤抑制效果，因為這些突變體通過不同類型的PTM同時消除了對p53功能的正負效應(yīng)凌蔬。
7. 實際上露懒，模擬乙酰化（p53-KQ）突變體小鼠顯示出顯著的p53轉(zhuǎn)錄激活和腫瘤抑制砂心，而無需增加p53蛋白水平隐锭，這強調(diào)了CTD乙酰化在活體中的作用计贰。

Para_06

1. 各種PTM共同作用，調(diào)控p53的活性蒂窒。然而躁倒，盡管許多PTM在體外已被證明對p53的調(diào)控至關(guān)重要，但體內(nèi)功能可能更為復(fù)雜洒琢。
2. 敲入小鼠模型是闡明特定PTM如何調(diào)節(jié)p53活性的寶貴工具秧秉。

Para_07

1. 在蛋白質(zhì)水平上，輔因子的招募是影響p53活性的另一個重要因素衰抑。
2. p53蛋白能夠與大量相互作用伙伴結(jié)合象迎，包括激活劑和抑制劑，這些極大地影響其折疊呛踊、穩(wěn)定性砾淌、細胞定位、DNA結(jié)合谭网、轉(zhuǎn)錄激活能力以及目標(biāo)選擇汪厨。
3. 例如，一組分子伴侶蛋白調(diào)控p53的折疊和穩(wěn)定性愉择。
4. MDM2和MDMX通過與p53的TAD結(jié)合劫乱，獨立于作為泛素連接酶的角色，限制其轉(zhuǎn)錄激活活性锥涕。
5. 一些轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)器衷戈，如PBRM1、SET和Dicer层坠，能以依賴乙踔掣荆化的方式與p53交互。
6. m6A甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物的成分窿春，METTL3和RBM15拉一，與p53相互作用采盒，選擇性地修飾一組p53靶基因的mRNA。

Para_08

1. 局部染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和表觀遺傳狀態(tài)在決定p53對DNA的結(jié)合和有效轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)中也起著關(guān)鍵作用蔚润。
2. 在膠質(zhì)母細胞瘤中磅氨，BRD8通過保持H2AZ等組蛋白變異體在p53靶位點上的保留，維持抑制性的染色質(zhì)狀態(tài)嫡纠，從而阻止p53的招募烦租。
3. TRIM24同時與p53和未甲基化的H3K4結(jié)合，阻礙p53引發(fā)的染色質(zhì)開放除盏。
4. p53可以與其他在局部結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子合作叉橱，建立可訪問的染色質(zhì)狀態(tài)并增強轉(zhuǎn)錄。

Regulation of p53 at the DNA and RNA levels

DNA和RNA水平上的p53調(diào)控

Para_02

1. DNA和RNA水平的修飾顯著影響p53蛋白的水平者蠕。26
2. p53基因有兩個啟動子窃祝，導(dǎo)致不同的轉(zhuǎn)錄起始。57
3. p53基因的啟動子區(qū)域可以發(fā)生DNA甲基化和組蛋白甲基化踱侣，從而影響其轉(zhuǎn)錄粪小。58,59
4. 多個轉(zhuǎn)錄因子控制p53基因的轉(zhuǎn)錄。26
5. p53的前mRNA可能經(jīng)歷可變剪接抡句。60
6. 此外探膊，p53 mRNA的穩(wěn)定性、定位和翻譯都受到嚴(yán)格調(diào)控待榔。61,62,63

Para_03

1. p53活化并非一種簡單的全或無模式逞壁，而是一個動態(tài)過程。
2. 細胞的異質(zhì)性锐锣、壓力的特性腌闯、上述多樣化的調(diào)控因素以及目標(biāo)基因的穩(wěn)定性共同決定了p53活性的動態(tài)性。

Variants, isoforms, and family members of p53

Para_01

1. 除了對野生型FLp53的多種調(diào)控手段外刺下，該領(lǐng)域還因p53變異體（包括單核苷酸多態(tài)性[SNPs]和突變體）绑嘹、同工酶以及家族其他成員的存在而變得更加復(fù)雜。
2. Figure_2中詳細展示了這些多樣性橘茉。

p53 SNPs: Twins are different

p53 SNPs: 同卵雙胞胎不同

Para_02

1. P72R多態(tài)性是p53中最廣泛研究的SNP工腋。
2. P72變異體誘導(dǎo)凋亡的能力較R72變異體弱，66因此與后者相比畅卓，它與更長的壽命和更高的癌癥死亡率相關(guān)擅腰。67,68
3. 然而，也有報告指出攜帶P72變異體的人對HPV相關(guān)致癌作用較不敏感翁潘。69
4. 攜帶R72 p53變異的小鼠顯示出代謝功能障礙的傾向趁冈。70
5. 但它們在雌性中的胚胎植入率也增加。71
6. p53基因中還有幾個與疾病易感性和治療相關(guān)的種族特異性SNP。72

p53 mutants: Guardian has a dark side

p53突變體：守護者也有其陰暗面

Para_02

1. 除了SNPs渗勘，p53基因還會經(jīng)歷其他類型的遺傳變異沐绒，如缺失，更常見的是突變旺坠。
2. p53是癌癥中最常發(fā)生突變的基因之一乔遮，超過半數(shù)的癌癥擁有突變的p53等位基因。
3. 密碼子突變是p53的主要突變類型取刃，有六個顯著熱點：R175蹋肮、G245、R248璧疗、R249坯辩、R273和R282，這些都位于DBD區(qū)域崩侠，占p53所有密碼子突變的近30%漆魔。
4. 其他相對較高的密碼子突變點包括H179和Y220。15,73,74
5. 所有密碼子突變不同程度地影響p53的熱穩(wěn)定性却音。通常有送，密碼子突變可以分為接觸性突變（如R248W和R273H，保持p53的整體構(gòu)象但影響DNA結(jié)合）僧家，以及結(jié)構(gòu)/構(gòu)象突變（如R175H、G245S和R249S）裸删，這些都破壞了p53的TF活性八拱。
6. R196、R213涯塔、R306和R342是截斷突變的主要位置肌稻。15,73,74
7. 盡管大多數(shù)癌癥患者在體細胞中獲得p53突變，但李-弗拉明尼綜合癥（LFS）患者是個例外匕荸，他們攜帶有遺傳性的突變p53爹谭，一生中發(fā)展癌癥的風(fēng)險高達90%，其中50%的人在30歲前患病榛搔。75,76
8. 值得注意的是诺凡，正常體細胞也可能攜帶p53突變和其他致癌突變。77,78這就提出了一個問題：在某些條件下践惑，這些細胞是否易于發(fā)生腫瘤形成腹泌。

Para_03

1. 突變p53的功能結(jié)果可以歸因于以下三種不同的效應(yīng)：(1) 失功能（LOF）：突變p53失去了野生型p53的活性。例如尔觉，p53突變體通常在誘導(dǎo)細胞周期停滯和凋亡方面受損凉袱。79
2. (2) 占優(yōu)勢的負效應(yīng)（DNE）：突變p53干擾剩余任何野生型p53的功能。在人類多能干細胞中，突變p53加速自我更新的能力专甩。80然而钟鸵，在正常組織中，這種DNE可能不像在癌細胞中那么常見涤躲，因為正常細胞中突變p53的水平通常保持較低棺耍，類似于野生型p53。
3. (3) 獲取功能（GOF）：突變p53獲得野生型p53喪失后的新活動篓叶，通常是通過與特定共激活劑的相互作用烈掠。突變p53的GOF主要歸因于其在癌細胞中積累到高水平。例如缸托，突變p53可以與野生型p53和其他腫瘤抑制蛋白（如p63和p73）共聚左敌。81,82 熱點突變的p53獲得了抗鐵死亡活性，促進腫瘤生長俐镐。83,84 通過調(diào)節(jié)促轉(zhuǎn)移靶基因的表達矫限，突變p53能夠增強不同小鼠模型中癌細胞的轉(zhuǎn)移潛能。83,85,86,87,88
4. 盡管有大量證據(jù)表明突變p53的GOF的重要性佩抹，89但最近的一項研究顯示叼风，在不同的實驗條件下，LOF而非GOF可能是更重要的棍苹。90然而无宿，將p53突變僅歸類為這三種效應(yīng)之一是過于簡化了。在體內(nèi)枢里，GOF或LOF的作用主導(dǎo)性可能取決于具體環(huán)境孽鸡。顯然，p53突變的整體后果是由先前描述的所有三種效應(yīng)的組合產(chǎn)生的栏豺。

p53 isoforms: One root, many branches

p53同工蛋白：一個根彬碱，多個分支

Para_02

1. 除了FLp53，p53基因還能產(chǎn)生其他蛋白質(zhì)異構(gòu)體奥洼，這源于啟動子選擇巷疼、剪接變異、替代翻譯灵奖，甚至FLp53的翻譯后切割嚼沿。
2. 由于四種不同的N端（ATG1、Δ40瓷患、Δ133和Δ160）和三個不同的C端（α伏尼、β和γ），p53蛋白有十二種標(biāo)準(zhǔn)異構(gòu)體尉尾。
3. 這些異構(gòu)體的表達取決于其類型爆阶、發(fā)育階段、組織類型，并受到多種調(diào)控機制的影響辨图。
4. 這些異構(gòu)體可能具有獨特的活性班套，N端異構(gòu)體的研究相對較多，而C端異構(gòu)體則較少故河。
5. 例如祝高，Δ40p53抑制腫瘤細胞增殖畜埋，91而Δ160p53可以與突變p53合作促進腫瘤發(fā)生。92

p63 and p73: Siblings stand together

p63和p73：兄弟姐妹并肩而立

Para_02

1. p53在結(jié)構(gòu)上與p63和p73高度相似，特別是在DBD區(qū)域改鲫。然而它們在結(jié)構(gòu)上也存在差異士骤。
2. 這些結(jié)構(gòu)特征導(dǎo)致這三種蛋白質(zhì)既有共享的功能稻据，也有獨特的功能芬萍。
3. p63和p73都能調(diào)控多個已知的p53靶點，并展現(xiàn)出腫瘤抑制活性宙橱。
4. 與p53相比姨俩，p63和p73在生殖細胞保護、生育維持和發(fā)展調(diào)節(jié)方面的作用更多师郑。
5. 例如环葵，p63敲除（KO）小鼠在肢體、顱面和上皮發(fā)育方面存在問題宝冕，而p73敲除小鼠則表現(xiàn)出神經(jīng)異常张遭。

Functions of p53: Diversity and complexity

Para_01

1. p53調(diào)控著廣泛的職能，構(gòu)成了復(fù)雜的p53網(wǎng)絡(luò)（圖3）地梨。

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• 圖3. p53的功能和生理病理作用：p53具有多樣且復(fù)雜的功能帝璧，包括誘導(dǎo)細胞周期停滯、凋亡湿刽、衰老，并維持基因組穩(wěn)定性褐耳；此外還包括調(diào)節(jié)代謝诈闺、鐵死亡、干細胞動態(tài)铃芦、細胞競爭雅镊、轉(zhuǎn)移以及免疫等作用。
• 由于其廣泛的功能刃滓，p53在眾多生理過程（如繁殖仁烹、發(fā)育、再生咧虎、修復(fù)和衰老）及病理紊亂（如神經(jīng)退行性疾病卓缰、放射病、化療毒性、缺血性損傷征唬、代謝疾病和癌癥）中發(fā)揮關(guān)鍵作用捌显。黑色曲線展示了p53特定功能如何對其關(guān)聯(lián)的生理或病理過程產(chǎn)生影響。

Cell-cycle arrest, apoptosis, senescence, and genome stability

細胞周期停滯总寒、凋亡扶歪、衰老和基因組穩(wěn)定性

Para_01

1. 細胞周期停滯、凋亡和衰老是最早發(fā)現(xiàn)的p53功能之一摄闸。
2. 各種壓力信號可以誘導(dǎo)p53執(zhí)行這些功能善镰，其中DNA損傷是最強的觸發(fā)因素。
3. 當(dāng)DNA受到損傷時年枕，p53被穩(wěn)定并激活炫欺，使細胞周期停止，為修復(fù)受損DNA提供了時間窗口以及足夠的物質(zhì)和能量画切。
4. 如果損傷無法修復(fù)竣稽，p53將引發(fā)凋亡和衰老，以消除受損細胞霍弹。
5. 值得注意的是毫别，p53激活的結(jié)果也取決于細胞類型和DNA損傷的類型。
6. 這三種活動被廣泛接受為阻止腫瘤發(fā)生的主要障礙典格。

Para_02

1. 另一方面岛宦，如果不消除損傷細胞，會導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定性耍缴。
2. p53的丟失砾肺，包括雜合性丟失（LOH）和二倍體失活或刪除，會促進基因組不穩(wěn)定性防嗡，并推動腫瘤細胞基因組的進化变汪。97,98,99
3. p53被譽為‘基因組的守護者’，100 因此蚁趁，p53的一個關(guān)鍵作用是直接促進DNA損傷修復(fù)裙盾。
4. 事實上，已經(jīng)識別出許多p53靶點參與DNA修復(fù)過程他嫡。101,102
5. 然而番官，目前尚不清楚p53介導(dǎo)的這些與DNA修復(fù)相關(guān)的靶點激活是否足以在沒有其他p53活動的情況下抑制腫瘤發(fā)生。

Metabolism and ferroptosis

新陳代謝與鐵死亡

Para_01

1. p53是調(diào)節(jié)葡萄糖钢属、脂質(zhì)徘熔、氨基酸、核苷酸淆党、鐵和氧化還原過程的主調(diào)控因子酷师。
2. 它還調(diào)控自噬讶凉，并與AMPK、AKT和mTOR等關(guān)鍵代謝調(diào)節(jié)器有廣泛的相互作用窒升。
3. 這種功能將p53與多種代謝紊亂缀遍，特別是癌癥聯(lián)系起來。
4. 通常饱须，p53抑制合成過程（如新生脂質(zhì)生成和核苷酸合成）域醇，促進分解過程（包括氧化磷酸化、脂肪分解和脂肪酸氧化）蓉媳。
5. 增強的糖酵解為癌細胞的生物合成提供了多種分子材料譬挚，因此也受到p53的抑制。
6. p53的這些活動抵消了癌細胞的快速增殖需求酪呻，從而導(dǎo)致腫瘤抑制减宣。

Para_02

1. 然而，p53在許多代謝過程中表現(xiàn)出雙向作用玩荠。
2. 這種悖論性的活動源于p53功能的上下文依賴性漆腌。
3. p53在控制活性氧（ROS）的作用是一個很好的例子。
4. 當(dāng)ROS水平較低（表示輕微阶冈、暫時闷尿、可忍受且可緩解的壓力時），p53發(fā)揮抗氧化作用女坑，降低ROS以保護細胞免受損傷（促進生存）填具。
5. 相反，當(dāng)ROS水平過高匆骗，可能導(dǎo)致無法控制的損害（代表嚴(yán)重劳景、持久、有害且無法緩解的壓力時）碉就，p53會進一步加劇ROS盟广，導(dǎo)致細胞死亡，限制受損細胞的危害瓮钥，從而保護附近的未受損細胞（促進死亡）筋量。
6. 47,103,105

Para_03

1. 鐵依賴性細胞凋亡（ferroptosis）是一種在脂質(zhì)過氧化水平過高時發(fā)生的調(diào)節(jié)性細胞死亡，與代謝途徑緊密相關(guān)骏庸。
2. p53的多個代謝靶點，如SLC7A11年叮、VKORC1L1具被、GLS2和PLTP，直接影響ferroptosis的調(diào)控只损。106,107,108,109,110,111
3. 類似于DNA損傷響應(yīng)中的凋亡一姿，ferroptosis在代謝壓力下能消除嚴(yán)重受損的細胞七咧。112
4. 使用乙酰化缺陷的p53小鼠模型表明叮叹，p53介導(dǎo)的ferroptosis在腫瘤抑制中發(fā)揮關(guān)鍵作用艾栋。41,43
5. 有趣的是，非洲特有p53SNP導(dǎo)致的p53介導(dǎo)的ferroptosis缺陷削弱了其腫瘤抑制功能蛉顽。113
6. 與經(jīng)典ferroptosis不同蝗砾，通常通過使用誘導(dǎo)劑（如GPX4抑制劑）啟動ferroptosis。
7. 目前尚不清楚在體內(nèi)携冤，ferroptosis依賴的腫瘤抑制是否需要ferroptosis誘導(dǎo)劑悼粮。
8. 最近的研究顯示，PHLDA2介導(dǎo)的磷脂酸過氧化可以觸發(fā)在常見ferroptosis誘導(dǎo)劑缺失下的非經(jīng)典ferroptotic反應(yīng)曾棕。114
9. 鑒于p53能夠促進經(jīng)典的和非經(jīng)典的ferroptotic過程扣猫，研究p53介導(dǎo)的腫瘤抑制中哪種ferroptotic途徑起主導(dǎo)作用將很有趣。

Stem cell dynamics and cell competition

干細胞動態(tài)與細胞競爭

Para_01

1. 干細胞與癌細胞有許多相似之處翘地，包括持續(xù)的增殖能力申尤、重編程的代謝和核心轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)。
2. 因此衙耕，p53限制細胞干性并調(diào)控細胞命運在各種干細胞類型中并不令人意外昧穿。
3. 在胚胎干細胞(ESC)中，p53抑制維持干細胞狀態(tài)的基因臭杰，同時激活相關(guān)于分化的基因粤咪。
4. 在多種成人干細胞(ASC)中，p53抑制自我更新渴杆，促進耗竭寥枝，維持靜息狀態(tài)或刺激分化。
5. p53限制干細胞能力對于其腫瘤抑制功能至關(guān)重要磁奖，因為它阻礙了癌癥干細胞的形成囊拜。
6. p53引導(dǎo)的具體分化途徑對肺癌的腫瘤抑制有貢獻。
7. p53的丟失或突變可能導(dǎo)致癌癥中的去分化比搭、細胞重編程和細胞塑性增加冠跷。
8. 誘導(dǎo)多能干細胞(iPSCs)的生成過程類似于去分化和細胞轉(zhuǎn)化，p53在這個過程中起主要的制動作用身诺。
9. 沉默p53大大提高了iPSC生成的效率蜜托。

Para_02

1. 細胞競爭在發(fā)育、組織修復(fù)霉赡、腫瘤演變和轉(zhuǎn)移中至關(guān)重要橄务。
2. 通常，由于p53抑制同化和增殖穴亏，促進細胞死亡蜂挪，這對細胞競爭鄰近細胞不利重挑，因此高p53活性常常標(biāo)志著細胞競爭中的‘失敗者’狀態(tài)。126
3. 然而棠涮，有一項研究報道谬哀，在果蠅中，p53活性對于‘超級競爭者’細胞消除附近的正常細胞是必要的严肪。127
4. p53對細胞競爭的調(diào)控具有重要的生理意義史煎。128,129,130,131
5. 攜帶突變p53的細胞可能經(jīng)歷克隆性擴增，可能導(dǎo)致腫瘤的啟動和進化诬垂。80,132,133
6. 然而劲室，并非所有突變p53細胞都會被保留，因為它們可能通過與正常細胞競爭而經(jīng)歷壞死性凋亡结窘，或者被具有更高適應(yīng)性的其他基因突變細胞所淘汰很洋。134,135

Metastasis

轉(zhuǎn)移

Para_01

1. p53在抑制癌癥轉(zhuǎn)移的多個階段以及細胞自主性和非細胞自主性方式上發(fā)揮作用。136
2. 在腫瘤細胞內(nèi)隧枫，p53限制它們的移動性和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)過程喉磁。136
3. 循環(huán)系統(tǒng)中的轉(zhuǎn)移癌細胞可能會經(jīng)歷 anoikis 和 ferroptosis，這兩種情況均由 p53 推動官脓，以防止癌細胞遷移到新位置协怒。106,136
4. 在轉(zhuǎn)移擴散的每個步驟中，癌細胞采用專門的代謝程序來滿足其能量和生物分子需求卑笨，這可以被 p53 抵消孕暇。103,137
5. 另一方面，p53 構(gòu)建了一個不利于轉(zhuǎn)移的腫瘤微環(huán)境(TME)赤兴。例如妖滔，p53 抑制血管生成和淋巴生成，阻止通過血液和淋巴系統(tǒng)的主要轉(zhuǎn)移途徑桶良。138,139
6. 它還保持了基質(zhì)外基質(zhì)的完整性座舍，并增強癌細胞對其的附著，限制癌細胞的移動陨帆。140
7. 此外曲秉，p53 阻礙促進轉(zhuǎn)移的炎癥。141

Immunity

免疫

Para_01

1. p53的另一個重要功能是調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)疲牵。
2. p53通過多種機制在先天免疫和適應(yīng)性免疫中發(fā)揮作用承二。142,143
3. 腫瘤細胞和非腫瘤細胞中的p53協(xié)同構(gòu)建抗腫瘤免疫網(wǎng)絡(luò)。
4. 在腫瘤細胞中纲爸，p53通過上調(diào)miR-34間接抑制PD-L1表達亥鸠，使腫瘤細胞對抗腫瘤免疫反應(yīng)和免疫療法更敏感。144
5. p53激活cGAS-STING途徑以誘導(dǎo)抗腫瘤活性缩焦。145
6. 在小鼠肝癌模型中读虏，恢復(fù)p53表達導(dǎo)致腫瘤細胞衰老，引發(fā)炎癥 cytokine 的釋放袁滥，并觸發(fā)先天免疫反應(yīng)消除腫瘤細胞盖桥。146

Para_02

1. 在肝星狀細胞中，p53誘導(dǎo)的衰老也表現(xiàn)出對肝癌的腫瘤抑制效應(yīng)题翻，建立了一種與衰老相關(guān)的分泌表型（SASP）揩徊，該表型增強M1巨噬細胞極化，以維持抗腫瘤性的微環(huán)境嵌赠。147,148
2. 在一種小鼠髓源性前體細胞亞型中塑荒，p53驅(qū)動它們向Ly6c+CD103+單核抗原呈遞細胞分化，從而增強抗腫瘤免疫反應(yīng)姜挺。149

Para_03

1. 腫瘤細胞或腫瘤微環(huán)境(TME)細胞中p53的喪失顯著逆轉(zhuǎn)了對免疫抑制的腫瘤微環(huán)境齿税，促進腫瘤細胞的免疫耐受或逃脫，或者建立有利于腫瘤轉(zhuǎn)移的炎癥環(huán)境炊豪。150,151
2. 突變的p53可能刺激腫瘤細胞的免疫逃避143,152凌箕，有趣的是，突變的p53自身可以產(chǎn)生可能成為新型免疫治療靶點的 neoantigen153,154,155词渤。

Para_04

1. p53參與免疫反應(yīng)和對抗各種病原體的防御牵舱。142,156
2. 值得注意的是，并非所有與p53相關(guān)的免疫活動都能促進免疫細胞功能或有益于健康缺虐。157,158
3. p53可能抑制某些T細胞亞型的增殖和功能芜壁。157,158
4. 例如，p53會抑制不受抗原刺激的CD4+ T細胞的增殖高氮，這個過程可以被T細胞受體(TCR)信號所拮抗慧妄。158
5. 一些病毒依賴p53活性來停止細胞周期和復(fù)制。156

Rethinking the multitudinous functions of p53

反思p53的多重功能

Para_01

1. p53是一個功能強大纫溃、多樣且復(fù)雜的調(diào)節(jié)器腰涧，用簡短的話語概括其作用是一項挑戰(zhàn)。
2. 這些功能由這個單一蛋白質(zhì)精細地協(xié)調(diào)紊浩，以實現(xiàn)統(tǒng)一的生物學(xué)目標(biāo)窖铡。
3. 簡化表達常被用來描述p53的工作模型，如‘基因組衛(wèi)士’坊谁，‘保護者或殺手’费彼，以及‘生存促進或死亡誘導(dǎo)’。
4. p53的工作模式起源于低等生物中祖先p53基因?qū)ι臣毎谋Ｗo口芍。
5. 人類p53在體細胞中也扮演相似的保護角色箍铲。
6. 在大多數(shù)表達p53或類似基因的物種中，該基因本質(zhì)上是應(yīng)對壓力的反應(yīng)者鬓椭，而不僅僅是腫瘤抑制因子颠猴。
7. 因此关划，p53也可稱為‘細胞的守護者’。
8. p53的腫瘤抑制作用可能被視為偶然翘瓮，因為它的部分守護功能與許多癌細胞特性天生相悖贮折。
9. 因此，p53的正匙手眩活動無意中抑制了腫瘤的啟動和發(fā)展调榄。

p53 in physiology and pathology: Guardian is an all-rounder

Para_01

1. 由于其眾多功能，p53參與了正常生理狀態(tài)下的多種生物過程呵扛。
2. 然而每庆，正常的和失常的p53活性也導(dǎo)致各種疾病（見圖3）今穿。

Reproduction, development, regeneration, repair, and aging

繁殖缤灵、發(fā)育、再生蓝晒、修復(fù)和衰老

Para_02

1. p53主要影響母體繁殖凤价。161,162
2. 從機制上看，p53在子宮中轉(zhuǎn)錄激活白血病抑制因子（LIF）拔创，這是一種關(guān)鍵的細胞因子利诺，對著床至關(guān)重要。162
3. 在35歲以下不孕的女性中剩燥，p53的P72變異體慢逾，其對LIF的轉(zhuǎn)錄激活作用較弱，過度代表灭红，這提示p53活性與著床率之間存在正相關(guān)關(guān)系侣滩。71

Para_03

1. p53在發(fā)育中的調(diào)控源于它在細胞周期、細胞死亡变擒、干細胞動態(tài)和細胞競爭中的關(guān)鍵作用君珠。116
2. 在胚胎干細胞中，p53保持基因組完整性娇斑，促進分化策添，并允許正常發(fā)育。116
3. 早期發(fā)育中p53的活性必須受到控制毫缆，因為失常的p53（丟失唯竹、過度激活或突變）與小鼠和人類的各種發(fā)育缺陷有關(guān)。163,164
4. 在不同類型的ASCs中苦丁，p53通過保護它們的完整性浸颓、使它們處于休眠狀態(tài)、精細調(diào)節(jié)分化途徑、防止無限制增殖产上、無序分化和去分化棵磷，以及抑制腫瘤發(fā)生來維持適當(dāng)?shù)慕M織層次。116
5. p53還參與組織再生晋涣。165
6. 最近的一項研究報道泽本，p53通過調(diào)節(jié)AT1分化促進肺泡再生。121
7. 由于愈合過程與轉(zhuǎn)移有許多相似之處姻僧，p53被認(rèn)為會阻礙它。166

Para_04

1. 理論上蒲牧，p53的活性具有促老和抗老的雙重作用撇贺。
2. 一方面，由p53介導(dǎo)的壓力反應(yīng)（特別是DNA損傷冰抢，衰老的關(guān)鍵驅(qū)動因素）支持細胞生存松嘶，清除受損細胞，保護組織完整性挎扰，并維持機體穩(wěn)態(tài)翠订，可能延緩衰老。
3. 然而遵倦，p53過度且持續(xù)的DNA損傷響應(yīng)對衰老有相反影響尽超。
4. 另一方面，p53導(dǎo)致干細胞耗竭加速了衰老過程梧躺。
5. 但也存在反例似谁。
6. 此外，p53在調(diào)節(jié)衰老掠哥、代謝巩踏、免疫活動以及與Sirtuins的相互作用方面的作用也與衰老中介有關(guān)。
7. 關(guān)于p53活性续搀、腫瘤抑制和衰老的關(guān)系塞琼，不同的小鼠模型研究并未達成一致，這可能源于p53功能的高度情境依賴性禁舷。
8. 通過研究非小鼠動物彪杉，可能揭示p53、癌癥和衰老之間的關(guān)系牵咙。
9. 大象是一個顯著的例子在讶，它擁有20個p53基因，低腫瘤發(fā)病率和長壽霜大。
10. 需要進一步努力來挖掘p53在衰老中的角色构哺，希望開發(fā)出既能有效抑制腫瘤又能平衡衰老的干預(yù)措施，甚至可能通過減少腫瘤發(fā)生率實現(xiàn)長壽。

Neurodegenerative disease

神經(jīng)退行性疾病

Para_02

1. p53在衰老調(diào)節(jié)中的作用與它在各種神經(jīng)退行性疾彩锴俊（NDDs）中的功能密切相關(guān)残拐。180,181,182,183 這些疾病中p53蛋白水平通常升高。主要地碟嘴，p53通過誘導(dǎo)凋亡對NDD病理產(chǎn)生影響溪食。
2. 最近，人們認(rèn)識到鐵死亡在NDDs中扮演著重要角色娜扇。184 作為鐵死亡的主調(diào)控者错沃，106 可以合理推測p53通過調(diào)節(jié)鐵死亡參與NDD的發(fā)展過程。
3. 此外雀瓢，p53蛋白聚集與阿爾茨海默病有關(guān)枢析。185 在研發(fā)針對p53途徑的癌癥治療藥物或減緩老年人衰老的過程中，必須考慮p53對NDDs的影響刃麸。

Radiation sickness, chemotherapeutic toxicity, and ischemic injury

輻射病醒叁、化療毒性以及缺血性損傷

Para_02

1. 接觸輻射和遺傳毒性試劑，無論是意外還是癌癥治療的一部分泊业，都會激活依賴于p53的凋亡和鐵死亡把沼，導(dǎo)致各種器官的病理變化。106,186
2. 這種機制尤其在腫瘤放射治療和化療的主要副作用中起作用吁伺。187,188
3. 在遺傳性壓力下饮睬，p53的存在并不總是有害的。p53對輻射的反應(yīng)具有組織特異性篮奄；在造血系統(tǒng)续捂、毛囊和脊髓中，它刺激與輻射相關(guān)的細胞死亡宦搬，而在消化道則提供放射保護作用牙瓢。186,189
4. 同樣，由p53誘導(dǎo)的凋亡和鐵死亡會導(dǎo)致大腦（如中風(fēng)）间校、腎臟（如腎移植）和心臟（如心肌梗死）等器官的缺血損傷矾克。106,186

Metabolic disease

代謝性疾病

Para_02

1. p53在包括肥胖、糖尿病憔足、酒精性和非酒精性脂肪肝疾病(AFLD和NAFLD)以及心血管疾病在內(nèi)的多種代謝疾病中扮演著復(fù)雜的角色胁附。103,190,191
2. 它在代謝調(diào)節(jié)等多方面的活動影響了這些疾病的細胞、組織和器官滓彰，如胰島β細胞控妻、肝臟、肌肉和脂肪組織揭绑。192,193
3. 例如弓候，在骨骼肌祖細胞和阿戈蒂相關(guān)肽神經(jīng)元中的p53可以保護免受肥胖郎哭，而具有增強轉(zhuǎn)錄激活能力的肝臟p53 R72變異體則促進脂肪積累和NAFLD。70
4. 此外菇存，在內(nèi)皮細胞中夸研，p53會加劇與飲食肥胖相關(guān)的代謝異常。194
5. 因此依鸥，在討論p53在全身代謝和相關(guān)代謝疾病中的功能時亥至，必須考慮具體環(huán)境。194
6. 針對p53治療特定代謝疾病時贱迟，必須謹(jǐn)慎姐扮，以防干擾其他代謝過程，并盡量降低使受體細胞易患癌癥的風(fēng)險衣吠。

Cancer

癌癥

Para_02

1. 正如先前所述茶敏，p53擁有對抗癌癥所有特征的多種功能，195這些功能可能因癌細胞中的突變蒸播、缺失或抑制而喪失或逆轉(zhuǎn)（圖4）。

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• 圖4. p53與癌癥特征p53的野生型活性對抗所有癌癥特征萍肆，如周圍橢圓所示袍榆。相比之下，p53的改變塘揣，包括抑制包雀、突變和缺失，會促進這些特征亲铡。部分內(nèi)容改編自Hanahan和Weinberg的研究才写。195

Para_02

1. 雖然一個p53等位基因的突變可能在另一個野生型（WT）p53等位基因保持完整時足以導(dǎo)致細胞轉(zhuǎn)化，196,197 但經(jīng)常觀察到p53基因的LOH（基因丟失）奖蔓。
2. p53突變的確切機制尚不完全清楚赞草。一些突變可能是由紫外線輻射、黃曲霉素和煙草煙霧等環(huán)境和化學(xué)致癌物引起的吆鹤，這些物質(zhì)會在p53基因上留下特征性印記厨疙。73,198
3. 突變的頻率和譜系受到性別赵哲、組織類型以及腫瘤進化中的細胞自主性和非細胞自主性機制等因素的影響缴守。199,200,201,202,203
4. 此外，p53突變的發(fā)生時間在不同腫瘤中各異鳄抒。198 即使在同一腫瘤類型中知允，不同的p53突變可能不會產(chǎn)生相同的表型撒蟀。204
5. 如前所述，突變p53通過失活（LOF）温鸽、DNA非甲基化（DNE）和激活過度（GOF）促進腫瘤發(fā)展保屯，在小鼠模型中已經(jīng)得到了充分闡明。79,196,197
6. 盡管對熱點p53突變的關(guān)注較多，但不應(yīng)忽視其他類型的突變配椭。例如虫溜，影響p53聚合的錯義突變可能導(dǎo)致腫瘤形成。205,206
7. p53 PRD區(qū)域的錯義突變可能潛在地影響其腫瘤抑制功能股缸。207
8. 血清中針對突變p53的抗體衡楞、突變p53的免疫組化、腫瘤細胞或體液敦姻、糞便中的突變p53 DNA片段瘾境，可用于腫瘤患者的診斷和預(yù)后標(biāo)志物。198,208,209,210,211
9. p53突變還作為某些腫瘤治療效果的預(yù)測指標(biāo)镰惦，有助于患者分層迷守。212

Para_03

1. p53基因位于17號染色體短臂(17p13.1)，這是一個在腫瘤中經(jīng)常被刪除的區(qū)域旺入。
2. p53基因缺失通過多種方式促進腫瘤生長和轉(zhuǎn)移兑凿。97,98,123,151,213
3. p53缺失通常與POLR2A和EIF5A等臨近基因的丟失有關(guān)，這些基因的丟失也促進了腫瘤發(fā)生茵瘾，并通過靶向共刪除的基因創(chuàng)造出治療上的弱點礼华。214,215

Para_04

1. 由于p53突變和缺失對致癌作用有重大影響，通過突變或刪除p53已有效地產(chǎn)生了各種小鼠腫瘤模型拗秘。196,197,216,217
2. 一個密切相關(guān)的問題是圣絮，在p53改變的LOF（丟失功能）、DNE（失活）和GOF（過量激活）中雕旨，哪種機制主要支持p53相關(guān)腫瘤的起始和進展扮匠？
3. 盡管突變p53的GOF有大量的證據(jù)支持其致癌作用，218但也有研究提出LOF和DNE在細胞轉(zhuǎn)化中的貢獻可能更大凡涩。90,201,219
4. LFS患者的中度LOH率（40-60%）對這個問題具有暗示性棒搜。220
5. 需要更多精心控制和腫瘤類型特異性的研究來澄清這個問題。答案很可能高度依賴于上下文活箕。

Para_05

1. 腫瘤中有一部分保留了兩個完整的WT p53等位基因帮非。
2. 這些腫瘤可能通過不同的方式減弱p53活性及其相關(guān)途徑的作用。
3. 常見的方法是通過上調(diào)負調(diào)控因子來增強對p53蛋白水平讹蘑、核導(dǎo)入末盔、啟動子招募和轉(zhuǎn)錄激活活動的抑制。
4. 如軟骨肉瘤和膠質(zhì)母細胞瘤中MDM2基因的擴增就是一個顯著例子座慰。
5. MDM2基因的T309G SNP變異和p14ARF缺失都會增強腫瘤中MDM2對WT p53的抑制陨舱。
6. 許多致癌病毒（如SV40、Epstein-Barr病毒[EBV]和Kaposi's sarcoma相關(guān)Herpesvirus[KSHV]）部分通過使p53失活來轉(zhuǎn)化細胞版仔。
7. 有時游盲，WT p53由于多種機制而被錯誤折疊成偽突變構(gòu)象误墓。
8. 除了直接抑制p53，破壞下游效應(yīng)物也會損害WT p53的腫瘤抑制作用益缎。
9. 干擾p53下游效應(yīng)器同樣削弱了野生型p53的抑癌作用谜慌。

Para_06

1. 盡管p53被熟知為腫瘤抑制因子，但零星報告指出莺奔，在某些條件下欣范，野生型p53的活性可能促進腫瘤發(fā)生和生存。
2. 這種現(xiàn)象可能發(fā)生在癌前階段226令哟，以及腫瘤生長過程中恼琼。227,228,229,230
3. 野生型p53的激活也可能降低腫瘤治療的有效性，增強抗腫瘤藥物的耐藥性屏富，并導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)晴竞。231,232,233,234
4. 這些情況源于癌前或腫瘤細胞利用p53的某個或多個功能以求生存和發(fā)展。
5. 相應(yīng)地狠半，如MDM2和TIGAR等真正的p53靶基因可能轉(zhuǎn)而成為致癌基因噩死。235,236
6. 因此，不應(yīng)將p53視為典型的腫瘤抑制劑神年，而應(yīng)視作細胞狀態(tài)依賴的守護者已维。

Para_07

1. p53影響的疾病列表還包括其他一些病癥×鲂洌總的來說衣摩，除了在癌癥中的著名功能外昂验，p53在正常生理和病理狀態(tài)下都是一個高度相關(guān)的健康基因（圖3）捂敌。
2. 健康是通過維持身體的穩(wěn)態(tài)來實現(xiàn)的，這是一個動態(tài)且平衡的過程既琴。作為主要的壓力響應(yīng)者占婉，p53保護細胞穩(wěn)態(tài)對抗各種壓力。
3. 然而甫恩，p53的活性對健康的影響既有積極的一面也有消極的一面逆济，需要保持平衡。無論是p53活性不足還是過剩磺箕，都會破壞健康狀態(tài)奖慌。
4. 因此，在針對p53的健康促進和疾病治療策略中松靡，必須嚴(yán)肅而謹(jǐn)慎地考慮其雙刃劍效應(yīng)简僧。

Targeting p53 for disease treatment: All roads lead to health

Targeting p53 in cancer

針對癌癥中的p53

Para_01

1. 其作為‘腫瘤抑制轉(zhuǎn)錄因子’的本質(zhì)使得p53看起來難以靶向藥物。然而雕欺，根據(jù)癌細胞中p53的狀態(tài)（是否被抑制岛马、突變或丟失）棉姐，已經(jīng)開發(fā)出了多種方法來增強或恢復(fù)其野生型功能（見圖5）。
2. 對于更多詳細信息啦逆，讀者可參考最近的評論伞矩。74,237

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• 圖5. 針對癌癥中的p53的各種方法已經(jīng)開發(fā)出來。
• 對于保留野生型p53的腫瘤夏志，RG7388乃坤、APG-115、KRT-232和ALRN-6924用于破壞p53與MDM2或MDMX之間的蛋白相互作用盲镶，
• 而RITA侥袜、tenovin-6、ML364和UNC0379則針對p53的其他負調(diào)控因子溉贿。
• 激活p53可以用于周期療法枫吧，保護正常細胞，或者與其他治療手段結(jié)合宇色，實現(xiàn)協(xié)同抗腫瘤效果九杂。
• 野生型p53可能會被錯誤折疊成偽突變構(gòu)象，適當(dāng)?shù)乃幬锟梢阅孓D(zhuǎn)這一過程宣蠕。
• p53下游靶點也是部分重新激活p53信號通路的潛在治療靶點例隆。
• 對于含有p53錯義突變的腫瘤，APR-246抢蚀、COTI-2镀层、ATO和PAT能夠恢復(fù)許多p53突變體的野生型構(gòu)象。
• 特定的藥物如PhiKan083皿曲、PK7088唱逢、PC14586、KG13和MS78針對p53 Y220C突變屋休，ZMC1用于處理p53 R175H突變坞古。
• 基因編輯也可能有助于修復(fù)p53基因突變。
• NSC59984劫樟、ganetespib痪枫、MCB-613和納米受體能降解突變型p53。
• ONYX-015這種溶瘤病毒專門殺死帶有p53突變的腫瘤細胞叠艳。
• ReACp53和ADH-6等藥物能解決突變p53的聚集奶陈，部分恢復(fù)野生型p53功能。
• P1C1TM和H2-scDb這樣的抗體識別來自突變p53的 neoantigen附较，通過免疫細胞消滅腫瘤細胞吃粒。
• p53MVA和p53-SLP是用于免疫療法的p53疫苗。
• 突變p53的neoantigen也適用于自體細胞療法翅睛。
• 突變p53的DNA片段和蛋白質(zhì)（包括聚合物）可用于腫瘤診斷和預(yù)后評估声搁。
• 對于p53無義突變的腫瘤黑竞，G418、2,6-DAP疏旨、CC-90009和NMDI14可以誘導(dǎo)突變mRNA的讀碼很魂，或抑制NMD過程。
• 在p53缺失的腫瘤中檐涝，p53蛋白遏匆、mRNA和DNA的遞送可能恢復(fù)p53表達并消除腫瘤細胞。
• WT: 野生型; Mut: 突變; LOF: 功能喪失; DNE: 基因失活效應(yīng); GOF: 基因激活效應(yīng); NR: p53的負調(diào)控因子

Para_01

1. 對于保留野生型p53的癌細胞谁榜，一個直觀的想法是消除p53的抑制作用幅聘。這可以通過減少蛋白質(zhì)水平（使用siRNA、蛋白降解導(dǎo)向嵌合體(PROTAC)或分子膠）或其負調(diào)控因子的活性來實現(xiàn)窃植。
2. 然而帝蒿，這些方法往往缺乏特異性，因為許多p53抑制因子還有其他靶點巷怜。238
3. 因此葛超，人們努力尋找能特異性破壞p53與其負調(diào)控因子之間的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用(PPIs)的分子。MDM2是提高野生型p53蛋白質(zhì)水平和活性的主要目標(biāo)延塑。
4. 2004年提出了第一個干擾MDM2與p53結(jié)合和降解的小分子Nutlin绣张。基于此关带，開發(fā)了包括RG7112和更強大的RG7388(idasanutlin)在內(nèi)的衍生物侥涵，并在臨床試驗中進行測試。74,237,240
5. 但在針對復(fù)發(fā)或難治性急性髓系白血病的三期臨床試驗(MIRROS)中宋雏，盡管伊達納魯林(cytarabine加idasanutlin組)的整體反應(yīng)率優(yōu)于安慰劑組芜飘，但主要終點(總生存期)未達到。241
6. 此外好芭，idasanutlin治療可能導(dǎo)致血液和消化系統(tǒng)的毒性燃箭，突顯出p53激活藥物的潛在副作用冲呢。240
7. 其他小分子MDM2-p53相互作用抑制劑如APG-115242和AMG 232(KRT-232)243也在臨床試驗中舍败，ALRN-6924是一種α螺旋肽，同時解除MDM2和MDMX對p53的抑制敬拓。244
8. p53的其他負調(diào)控因子邻薯，如USP7245、HPV E6246乘凸、SIRT1/2247厕诡、VPRBP248和SETD8249，也是p53激活的有前景靶點营勤×橄樱考慮到PTMs對p53活性至關(guān)重要壹罚，針對這些共調(diào)節(jié)因子具有吸引力的潛力。
9. 需要考慮的是寿羞，針對p53的折疊猖凛、定位、DNA招募和動態(tài)活性的共調(diào)節(jié)因子绪穆。p53表達和活性相關(guān)的其他方面辨泳，如剪接、翻譯玖院、mRNA穩(wěn)定性以及SNPs菠红，也可能是目標(biāo)。

Para_02

1. 在p53點突變癌細胞中难菌，主要努力集中在恢復(fù)野生型p53的活性试溯。
2. 存在偽突變p53、第二位點突變p53的回突變郊酒，以及溫度敏感性突變p53表明野生型和突變型p53的構(gòu)象可能是可互換的耍共。
3. 這使得通過特殊設(shè)計的小分子（修正劑）恢復(fù)突變p53的腫瘤抑制構(gòu)象成為可能。
4. CP-31398是1999年發(fā)現(xiàn)的第一種能使突變p53激活轉(zhuǎn)錄并抑制腫瘤生長的化合物猎塞。
5. 隨后識別出更多修正劑试读，如PRIMA-1，其代謝產(chǎn)物甲基奎寧酮(MQ)能與突變p53的半胱氨酸硫基共價結(jié)合荠耽，恢復(fù)野生型構(gòu)象钩骇。
6. 然而，MQ也獨立于p53改變細胞的氧化狀態(tài)铝量，通過與其他蛋白反應(yīng)倘屹。
7. PRIMA-1的衍生物PRIMA-1MET（APR-246或eprenetapopt）、APR-548正在進行多項臨床試驗慢叨。
8. 藥物COTI-2（一個硫氫酸二酮類藥物）也在臨床試驗中纽匙。
9. 三氧化二砷(ATO)用于治療急性早幼粒細胞白血病，已被發(fā)現(xiàn)能拯救多種p53突變體拍谐，效率取決于突變體的溶劑可及性和溫度敏感性烛缔。
10. 抗寄生蟲藥物鉀胂酸鹽(PAT)也能救援像p53-V272M這樣的溫度敏感突變體。
11. 上述修正劑對多種p53突變體有救援作用轩拨，但其廣譜性質(zhì)可能限制針對特定突變的效率践瓷。
12. 針對特定突變的定向修正劑更適合個性化治療，如針對p53-Y220C的ΦKan083亡蓉、PK7088晕翠、PC14586和KG132。
13. MS78作為乙蹩潮簦化靶向嵌合體(AceTAC)淋肾，促進p53-Y220C的K382乙趿蚵椋化，特別恢復(fù)其腫瘤抑制活性樊卓。
14. 對于更常見的p53-R175H突變庶香，發(fā)現(xiàn)了硫氫酸二酮藥物ZMC1(NSC319726)，它促進鋅結(jié)合简识，迫使突變體進入野生型構(gòu)象赶掖。
15. 突變p53的聚集可以通過ReACp53和ADH-6緩解，部分解聚的突變p53恢復(fù)了腫瘤抑制作用七扰。
16. 突變p53的一些GOF特性也是可靶向的奢赂，如NSC59984通過促進突變p53降解，釋放被鎖定的p73來抑制腫瘤生長颈走。
17. 其他藥物如ganetespib膳灶、MCB-613和生物模仿納米受體也能促進突變p53的降解。

Para_03

1. 治療p53的無義突變立由，可以使用誘導(dǎo)翻譯通過或抑制無義介導(dǎo)的mRNA降解（NMD）的化學(xué)物質(zhì)轧钓，如G418、2,6-DAP锐膜、CC-90009和NMDI14毕箍。74,237
2. 對于攜帶p53突變的癌細胞，另一種策略是溶瘤病毒療法道盏。ONYX-015是一種改良的腺病毒而柑，只在p53失活的細胞中復(fù)制，因此特異性地靶向p53突變的癌細胞荷逞，同時避開正常細胞媒咳。270

Para_04

1. 治療p53缺失的腫瘤的一種方法是引入p53蛋白，或使用基因療法將p53mRNA或DNA送入腫瘤細胞种远，從而恢復(fù)野生型p53蛋白的表達涩澡。271,272,273
2. 腺相關(guān)病毒(AAV)和納米顆粒技術(shù)的進步可能推動p53基因療法的發(fā)展和應(yīng)用。
3. CRISPR-Cas9堿基編輯技術(shù)在糾正腫瘤中p53突變的潛力令人矚目坠敷。

Para_05

1. 針對p53的靶向可以涉及TME中的多種細胞類型妙同，以實現(xiàn)腫瘤抑制的效果。
2. 例如常拓，p53激活可誘導(dǎo)內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒的表達渐溶，這可以增強免疫療法的作用辉浦。274
3. 如前所述弄抬，突變的p53能產(chǎn)生可被免疫療法靶向的新生抗原。153,154,155
4. 工程化抗體P1C1TM能夠區(qū)分野生型和突變p53細胞上的不同p53衍生肽-MHC宪郊，介導(dǎo)細胞毒性或作為抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）特異性消除突變p53腫瘤細胞掂恕。154
5. 雙特異性抗體H2-scDb通過連接表達p53-R175H新生抗原的癌細胞與T細胞拖陆，有效地促進T細胞破壞癌細胞。153
6. 識別突變p53衍生的新生抗原也能提升嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）和轉(zhuǎn)錄激活受體T細胞（TCR-T）療法的效果懊亡。155
7. 以及p53疫苗的發(fā)展依啰。275,276
8. mRNA疫苗技術(shù)的成功推動了對p53疫苗方向的進一步探索。
9. 在免疫細胞和腫瘤間質(zhì)細胞（如癌癥相關(guān)纖維母細胞）中靶向p53也能增強抗腫瘤效應(yīng)店枣。147,277,278

Para_06

1. p53的狀態(tài)對某些癌癥治療的敏感性有顯著影響速警。279,280
2. 通常，針對p53的療法與其它治療手段結(jié)合鸯两，目的主要有兩個：一是增強激活或恢復(fù)p53的效果闷旧，281二是利用同時激活p53和干預(yù)其他通路產(chǎn)生的協(xié)同致死效應(yīng)。282,283,284
3. 例如钧唐，在急性髓系白血病中忙灼，p53的激活與Bcl-2抑制相結(jié)合，有助于克服單一治療的耐藥性钝侠，并刺激癌細胞凋亡该园。282

Para_07

1. 除了直接針對p53蛋白，關(guān)鍵下游組件帅韧，特別是對p53介導(dǎo)的腫瘤抑制至關(guān)重要的效應(yīng)器里初，也可以作為靶點，部分恢復(fù)p53信號通路忽舟。這種方法可能不如激活野生型p53有效青瀑，但可能更可行，并且可以補充針對p53的戰(zhàn)略萧诫。122,225,285
2. 除了治療和預(yù)防用途斥难，p53的診斷和預(yù)后價值也不容忽視。198,208,209,210,211,212,286

Para_08

1. 盡管針對p53的想法層出不窮帘饶，但真正進入臨床試驗的數(shù)量寥寥哑诊，更不用說成功獲得批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床了。
2. 在p53靶向藥物真正惠及癌癥患者之前及刻，有幾個障礙需要克服：首先镀裤，藥物的吸收、分布缴饭、代謝和排泄（ADME）性能需優(yōu)化暑劝。
3. 其次，p53靶向療法的效果受到多種因素影響颗搂，p53的強大抑癌能力并不總是保證有效消除腫瘤細胞担猛。287,288 通過患者分層和聯(lián)合治療等方式可能提高療效。
4. 第三，某些藥物的低特異性可能導(dǎo)致副作用傅联。第四先改，靶向或非靶向藥物毒性引起的副作用是主要的安全隱患，特別是在正常細胞中蒸走，通過阻斷MDM2-p53相互作用激活WT p53尤為明顯仇奶。
5. 鑒于p53觸發(fā)的腫瘤抑制并不依賴于細胞周期停滯、凋亡和衰老比驻，開發(fā)既能保留抗腫瘤效應(yīng)又不損害正常細胞的方法是實際目標(biāo)该溯。289
6. 另一個問題是，MDM2抑制劑在攜帶p53突變的正常細胞中可能激活這些突變體的致癌功能别惦，這在臨床實踐中值得重視朗伶。
7. 定向向腫瘤細胞輸送藥物可以減少毒性。值得注意的是步咪，如前所述论皆，p53介導(dǎo)的細胞死亡在腫瘤放療和化療期間的副作用中起著重要作用。187,188 因此猾漫，抑制p53活性可能有助于減輕這些治療相關(guān)副作用点晴。290
8. 有趣的是，如果控制得當(dāng)悯周，適度激活p53可用于環(huán)狀療法粒督，保護正常細胞。291
9. 第五禽翼，p53靶向療法存在驅(qū)動腫瘤進化屠橄、選擇新的p53突變或改變p53途徑的風(fēng)險，導(dǎo)致治療抵抗和腫瘤復(fù)發(fā)闰挡。74,292,293 合適的聯(lián)合治療可能有助于降低這一風(fēng)險锐墙。
10. 最后，如前所述长酗，p53很少促進腫瘤生存溪北、進展、耐藥性和復(fù)發(fā)夺脾。在這種情況下之拨，需要謹(jǐn)慎考慮是否激活p53。
11. 隨著人工智能咧叭、結(jié)構(gòu)生物學(xué)和多組學(xué)等領(lǐng)域的發(fā)展蚀乔，這些問題終將得到解決。

Targeting p53 in other physiological and pathological settings

在其他生理和病理條件下針對p53

Para_01

1. 對p53在正常生理過程和非惡性疾病中的靶向研究不如癌癥廣泛菲茬。然而吉挣，鑒于p53的廣泛影響派撕，有策略地調(diào)節(jié)其活性有可能通過改善正常生理功能和緩解與p53相關(guān)的疾病來增進健康。
2. 例如听想，在子宮中激活p53可能會提高胚胎植入的成功率腥刹，而抑制p53可能預(yù)防NDDs（神經(jīng)發(fā)育障礙）并減少缺血性器官損傷马胧。
3. 在代謝紊亂和衰老方面汉买，p53的作用仍有爭議，需要進一步研究佩脊。
4. 要抑制p53活性蛙粘，可以使用多種方法，如使用p53抑制劑威彰，186,290出牧，干擾p53與其激活劑之間的相互作用，295歇盼，或增強p53負調(diào)控因子的功能舔痕。
5. 這些方法本質(zhì)上與激活p53的方法相反。但需要注意的是豹缀，抑制p53可能會無意中增加腫瘤發(fā)生的風(fēng)險伯复。
6. 通過短期干預(yù)和選擇性地遞送p53抑制藥物，可以降低這種風(fēng)險邢笙。
7. 展望未來啸如，人們寄希望于針對p53的策略不僅能用于癌癥治療，還能改善整體健康狀況氮惯。

Intriguing questions in the p53 field: Open questions, bright future

Para_01

1. 過去的45年里叮雳，p53的研究取得了巨大進展「竞梗基本規(guī)則帘不、功能和治療潛力已經(jīng)被闡明。
2. 但仍有一些基本問題有待解答杨箭。

Para_02

1. 首先厌均，基質(zhì)p53的功能是什么？在靜息細胞中告唆，p53蛋白的表達和活性保持較低棺弊，直到各種刺激使其穩(wěn)定并激活。
2. 然而擒悬，并非總是需要明顯的壓力刺激模她，p53才能執(zhí)行其功能，如調(diào)節(jié)干細胞動態(tài)懂牧、細胞競爭侈净、ROS水平和免疫活性尊勿。105,142,296
3. 那么，未受壓力的細胞中畜侦，基質(zhì)p53是如何工作的元扔？p53的基底活性是否有助于腫瘤抑制？
4. 基質(zhì)p53可以結(jié)合目標(biāo)基因的啟動子或增強子旋膳，建立一個對壓力反應(yīng)的預(yù)備狀態(tài)澎语。23
5. 更重要的是，它維持著目標(biāo)基因的特定表達模式验懊。297
6. 特別是擅羞，基質(zhì)p53負責(zé)一些腫瘤抑制基因（如PTEN）的基礎(chǔ)水平。298
7. 可能基質(zhì)和激活p53的目標(biāo)基因列表存在差異义图。證據(jù)還表明减俏，p53的強穩(wěn)定性、完整的轉(zhuǎn)錄激活能力297和四聚體構(gòu)象205并非腫瘤抑制作用的必要條件碱工。
8. 因此娃承，利用p53的基底活性可能有助于減少對正常細胞的副作用，降低因激活而選擇出p53突變的風(fēng)險怕篷。
9. 研究基質(zhì)p53的功能需要適當(dāng)?shù)哪Ｐ屠荨Ｔ谀[瘤細胞系中敲除p53可能會提供一些見解，但將細胞轉(zhuǎn)移到體外培養(yǎng)可能是誘導(dǎo)p53的應(yīng)力匙头。
10. 體外細胞中的p53水平可能并不反映真正未受壓力的基底狀態(tài)漫谷，這在解釋體外結(jié)果時需要注意。
11. 更重要的是蹂析，體外細胞缺乏體內(nèi)存在的多樣環(huán)境信號舔示，無法完全模擬實際的腫瘤發(fā)生過程。
12. 此外电抚，在p53 KO小鼠中觀察到的表型不應(yīng)僅歸因于基底p53活性的喪失惕稻，因為壓力激活的p53功能也被消除。

Para_03

1. 其次蝙叛，p53抑制靶基因?qū)ζ涔δ艿呢暙I是什么俺祠？
2. p53的作用不僅限于激活轉(zhuǎn)錄，還發(fā)現(xiàn)它可以抑制許多基因的表達借帘，299 例如SLC7A11,107蜘渣、NANOG,117和VKORC1L1.109
3. 在大多數(shù)情況下，p53通過轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄后機制間接抑制基因表達肺然。
4. 它通過與DNA結(jié)合的競爭蔫缸，120,300 激活基因表達的負調(diào)控因子,301,302,303,304 并抑制轉(zhuǎn)錄激活劑的表達。305
5. 另外际起，p53通過綁定特定的REs,117,119,306,307 干擾增強子功能,118,305 和重塑染色質(zhì)結(jié)構(gòu)305 實現(xiàn)直接轉(zhuǎn)錄抑制拾碌。
6. 盡管p53的直接轉(zhuǎn)錄抑制作用存在爭議且需進一步研究吐葱，但確實有數(shù)百個基因在p53激活時下調(diào)或在p53缺失時上調(diào)。
7. 未來的研究有望揭示p53是否以及如何作為直接轉(zhuǎn)錄抑制劑發(fā)揮作用校翔，以及這些抑制靶基因在其網(wǎng)絡(luò)中的角色弟跑。

Para_04

1. 第三，基因工程小鼠模型（GEMMs）在p53研究中是否足夠有效防症？盡管GEMMs極大地推動了我們對p53的理解孟辑，289,309但它們也存在固有的局限性。
2. 最顯著的問題是人類和小鼠之間的物種差異告希，許多人類p53的目標(biāo)在小鼠p53中并不共享扑浸，310更不用說免疫系統(tǒng)或其他生物系統(tǒng)的差異了烧给。
3. 體外研究獲得的p53知識常常在小鼠模型中進行測試燕偶。然而，大多數(shù)在小鼠中可重復(fù)的結(jié)果并不能直接應(yīng)用到人類身上础嫡。
4. 目前指么，人源化小鼠模型311,312和人器官體313作為GEMMs的有效補充。然而榴鼎，這些替代方法也有其局限性伯诬。
5. 因此，迫切需要開發(fā)出更實用且更符合人體生理病理學(xué)特性的p53研究系統(tǒng)巫财。

Para_05

1. 第四盗似，p53的上下文依賴活性的內(nèi)在機制和生物學(xué)相關(guān)性是什么？
2. 在上述章節(jié)中平项，p53活動的一個反復(fù)特征是其上下文依賴性赫舒。
3. p53的目標(biāo)表型表現(xiàn)出顯著的器官特異性和時空變化。314
4. 單個腫瘤內(nèi)的p53表達也存在異質(zhì)性闽瓢。315
5. 即使在同一細胞內(nèi)接癌，p53激活的目標(biāo)選擇性和功能結(jié)果也由多種變量決定。23
6. 此外扣讼，性別可以影響p53調(diào)節(jié)的人類行為缺猛。316
7. 解讀與p53相關(guān)的實驗結(jié)果時，將其置于特定上下文中至關(guān)重要椭符。104
8. 為了更深入理解p53活性并開發(fā)針對p53的上下文特定治療方案荔燎，仍需進一步努力。

Para_06

1. 第五销钝，針對p53治療癌癥真的是一種切實可行的方法嗎有咨？
2. 癌癥中p53的差異性改變和廣泛存在的p53錯義突變使得為每種類型的p53變異設(shè)計特定藥物變得復(fù)雜。
3. p53活性的上下文依賴性又增加了這個問題的復(fù)雜性曙搬。
4. 然而摔吏，作為癌癥治療方法追求p53靶向仍然具有吸引力鸽嫂。
5. 考慮到常見的副作用，是否存在比MDM2更安全的目標(biāo)征讲，同時不會犧牲抗腫瘤效果据某？
6. 是否有可能通過激活或抑制p53來治療所有與p53相關(guān)的疾病，甚至改善整體健康，特別是延長壽命，實現(xiàn)‘一藥治百病’的效果豌习？
7. 這個目標(biāo)可能看起來遙不可及悠反，但確實值得深入探索。

Para_07

1. 同樣劳吠，還有許多其他重要問題仍未得到解答。
2. p53的新靶點不斷被識別出來，鋅指Matrin型3（ZMAT3）就是一個顯著的例子埂材，它在p53依賴的腫瘤抑制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。317, 318, 319, 320
3. p53尚未確定的靶點和功能是什么汤求？p53如何通過中介腫瘤抑制的必不可少的靶點或功能是什么俏险？p53的兩個TADs的功能多樣性及其進化意義是什么？它們?nèi)绾螀f(xié)作執(zhí)行p53的腫瘤抑制功能扬绪？
4. 盡管在這個領(lǐng)域取得了一些進展竖独，19, 297但這些問題并未完全解決。p53的非細胞自主活性是否可以作為癌癥治療的目標(biāo)挤牛？何時p53會轉(zhuǎn)向支持腫瘤發(fā)展莹痢？我們能否利用p63和p73與p53結(jié)合，用于癌癥或其他疾病的治療墓赴？
5. 問題清單可能會更長竞膳。未來還會產(chǎn)生新的問題。尋找這些問題的答案的過程中竣蹦，我們對p53的理解將得到更新和深化顶猜。

Conclusions

Para_01

1. 過去的45年p53研究是一個非凡的歷程。
2. 正如先前所述痘括，無數(shù)發(fā)現(xiàn)極大地增進了我們對p53在不同生理條件下功能復(fù)雜性的理解长窄。
3. 包括經(jīng)典抑制腫瘤機制在內(nèi)的多樣化的腫瘤抑制途徑，以及越來越多的其它p53功能纲菌，提出了一個更有趣的問題：在不同類型的人類癌癥中挠日，哪種途徑對于抑制腫瘤生長更為關(guān)鍵。
4. 盡管p53被廣泛接受為腫瘤抑制因子翰舌，但并非所有由p53誘導(dǎo)的活動都對腫瘤抑制必不可少嚣潜。
5. 例如，p53介導(dǎo)的促生存作用似乎與它在腫瘤中的生長抑制功能相矛盾椅贱；然而懂算，這種活動可能對正常細胞穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要只冻，允許正常細胞在應(yīng)激反應(yīng)中存活。
6. 挑戰(zhàn)在于如何激活p53功能用于癌癥治療计技。
7. 將MDM2靶向策略轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用所面臨的困難喜德，引發(fā)了關(guān)于如何在不損害正常組織的情況下殺死癌細胞的嚴(yán)肅問題。
8. 尚不清楚MDM2抑制劑（特別是對骨髓的影響）的毒性是否特異于MDM2途徑垮媒，還是更普遍的p53活化問題舍悯。
9. 如果前者成立，那么考慮針對p53活化的不同途徑可能是重要的睡雇。
10. 值得注意的是萌衬，與經(jīng)典的凋亡活動不同，許多p53涉及代謝它抱、鐵死亡和免疫的靶點并不直接導(dǎo)致嚴(yán)重的細胞活力損失秕豫。
11. 檢查這些途徑的特定激活是否能有效抑制腫瘤生長而不產(chǎn)生嚴(yán)重毒性將很有趣。