Knovich, Mary Ann, et al. "Ferritin for the clinician."?Blood reviews?23.3 (2009): 95-104.
實(shí)用要點(diǎn)：
1.?低血清鐵蛋白對其他健康患者的鐵缺乏性貧血具有高度特異性讥巡，因?yàn)閷?shí)際上沒有其他疾病會導(dǎo)致其水平很低（ 除鐵缺乏外忧饭，只有兩種疾病會降低血清鐵蛋白即甲狀腺功能減退和抗壞血酸（維生素C）缺乏癥。 ）垄潮。 在潛在的炎癥或感染患者中款侵，鐵蛋白與其他鐵缺乏癥標(biāo)志物跌帐，特別是可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的結(jié)合使用明肮，可以使臨床醫(yī)生區(qū)分炎癥性貧血和鐵缺乏癥貧血窄陡。（ 已提出使用轉(zhuǎn)鐵蛋白受體-鐵蛋白指數(shù)（sTfR與血清鐵蛋白對數(shù)的比率）來解決這種復(fù)雜性。值大于2表示存在鐵缺乏癥缠借，而值小于1.0則與慢性疾病性貧血相一致干毅。 ）
2.?鐵蛋白水平在終末期腎臟疾病中不能特別有效地預(yù)測生物利用鐵。 但是泼返，存在高質(zhì)量的循證指南可指導(dǎo)這些患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)蔫F療法硝逢。
3.?磁共振成像是一種廣泛使用的技術(shù)，在測量特定器官（尤其是肝臟和心臟）中的鐵含量方面顯示出極好的前景符隙。
4.?盡管肝活檢是金標(biāo)準(zhǔn)趴捅，但鐵蛋白是評估遺傳性血色素沉著癥中終末器官鐵超載程度的有用的非侵入性替代指標(biāo)。
摘要
鐵蛋白是一種主要的鐵存儲蛋白霹疫，對鐵體內(nèi)平衡至關(guān)重要拱绑，并參與各種生理和病理過程。 在臨床醫(yī)學(xué)中丽蝎，鐵蛋白主要用作全身鐵存儲的血清標(biāo)志物猎拨。 在鐵缺乏和超負(fù)荷的情況下，血清鐵蛋白在診斷和管理中都起著至關(guān)重要的作用屠阻。 血清和組織鐵蛋白升高與冠狀動脈疾病红省，惡性腫瘤和干細(xì)胞移植后不良預(yù)后有關(guān)。 鐵蛋白直接參與不太常見但可能具有破壞性的人類疾病国觉，包括鐵粒幼細(xì)胞性貧血吧恃，神經(jīng)退行性疾病和吞噬細(xì)胞綜合征。 此外麻诀，最近的研究描述了鐵蛋白與鐵的儲存無關(guān)的新功能痕寓。
1. 介紹
鐵蛋白，一種鐵存儲蛋白蝇闭，是主要的鐵存儲機(jī)制呻率，對鐵體內(nèi)平衡至關(guān)重要。 鐵蛋白使鐵在關(guān)鍵的細(xì)胞過程得以供應(yīng)呻引，同時(shí)保護(hù)脂質(zhì)礼仗，DNA和蛋白質(zhì)免受鐵的潛在毒性作用。 鐵蛋白的改變在臨床實(shí)踐中很常見逻悠，通常反映出鐵穩(wěn)態(tài)或新陳代謝的擾動元践。 人們?nèi)找嬲J(rèn)識到，鐵蛋白在多種其他疾病中也起著作用童谒，包括炎癥单旁，神經(jīng)退行性疾病和惡性疾病。
1.1 鐵穩(wěn)態(tài)下的鐵蛋白
在人類中惠啄，大多數(shù)鐵整合在珠蛋白中，從而促進(jìn)氧氣在體內(nèi)的運(yùn)輸。鐵還作為電子傳輸鏈中的關(guān)鍵成分撵渡，在將氧氣轉(zhuǎn)化為可用的細(xì)胞能量方面也至關(guān)重要融柬。除了在呼吸中的作用外，鐵還被用作許多其他反應(yīng)中的酶促輔助因子趋距。一種這樣的反應(yīng)是核糖核苷酸到脫氧核糖核苷酸的轉(zhuǎn)化粒氧，這是核糖核苷酸還原酶催化的鐵依賴性過程，這是DNA復(fù)制和細(xì)胞分裂所必需的节腐。盡管鐵在體內(nèi)起著不可或缺的作用外盯，但通過促進(jìn)自由基的形成，它也有可能具有劇毒作用翼雀。因此饱苟，經(jīng)過精心調(diào)節(jié)的機(jī)制已經(jīng)發(fā)展到可以跨生物膜運(yùn)輸鐵，將鐵分布到全身并以惰性形式存儲鐵狼渊，直到需要時(shí)為止箱熬。由于鐵穩(wěn)態(tài)已經(jīng)在其他地方進(jìn)行了綜述，[1]我們的綜述主要集中于鐵蛋白在此過程中的核心作用狈邑。
全身鐵平衡的調(diào)節(jié)僅發(fā)生在吸收部位城须，因?yàn)闆]有生理過程可以排出過量的鐵。鐵的吸收大部分通過近端小腸中的腸上皮細(xì)胞發(fā)生米苹。在這里糕伐，鐵是通過二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)體DMT1（NMT家族的一員通過質(zhì)子偶聯(lián)過程將鐵和其他二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)通過頂膜并進(jìn)入細(xì)胞）轉(zhuǎn)運(yùn)穿過細(xì)胞膜的。運(yùn)輸之前蘸嘶，鐵必須處于亞鐵態(tài)（Fe2+）良瞧。刷狀緣的鐵還原酶使膳食無機(jī)非血紅素鐵向Fe2 +的轉(zhuǎn)化。盡管最近發(fā)現(xiàn)了血紅素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白亏较，但對血紅素鐵的吸收了解較少莺褒。1隨著全身性鐵缺乏，DMT1的水平上調(diào)雪情，從而增加了細(xì)胞的吸收遵岩。[1-4]
盡管一些吸收的鐵仍以鐵蛋白的形式存在于腸細(xì)胞內(nèi)，但大部分被轉(zhuǎn)運(yùn)到體內(nèi)其他部位巡通。 鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Ferroportin）是新近鑒定出的鐵外排泵尘执，可介導(dǎo)腸細(xì)胞中鐵的輸出。1在將鐵運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞外之前宴凉，必須將細(xì)胞內(nèi)的鐵轉(zhuǎn)化為Fe3 +誊锭。 肝素或銅藍(lán)蛋白都具有促進(jìn)作用，兩者均具有鐵氧化酶活性（Fe2 +→Fe3 +）弥锄。 在小腸細(xì)胞中丧靡，這兩種蛋白均具有活性蟆沫，而在肝臟（鐵的主要儲存位）中，銅藍(lán)蛋白是主要的工作蛋白温治。 然后將鐵加載到轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin）上饭庞，轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin）是循環(huán)中鐵的主要轉(zhuǎn)運(yùn)體。 當(dāng)與轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin）結(jié)合時(shí)熬荆，F(xiàn)e3 +是可溶的且非活性的舟山，從而使其進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)[2,5]。
鐵的主要消耗者是骨髓卤恳，其中紅細(xì)胞需要大量的鐵才能滿足生產(chǎn)含鐵血紅蛋白的需求累盗。在骨髓中，類紅細(xì)胞前體在其表面表達(dá)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TfRs）突琳。當(dāng)鐵飽和的轉(zhuǎn)鐵蛋白與其受體結(jié)合后若债，復(fù)合物被內(nèi)吞。內(nèi)體的酸性環(huán)境促使鐵從轉(zhuǎn)鐵蛋白中釋放出來本今。隨后將未結(jié)合的鐵通過STEAP3還原成其鐵/亞鐵形式（Fe2 +）[6]拆座，并通過DMT1轉(zhuǎn)運(yùn)出內(nèi)體進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)行嗤〗闯空的轉(zhuǎn)鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體返回到細(xì)胞表面，在中性pH下它們會解離夯巷，然后重新進(jìn)入循環(huán)逛艰。有趣的是躏碳，鐵向非造血細(xì)胞的運(yùn)輸不需要轉(zhuǎn)鐵蛋白受體。這在小鼠實(shí)驗(yàn)中得到了強(qiáng)調(diào)散怖，其中破壞的TFR基因在發(fā)育的早期導(dǎo)致致死性貧血菇绵，而其他非造血組織含有正常量的細(xì)胞內(nèi)鐵。
紅細(xì)胞的不斷更新需要回收血紅蛋白中的鐵镇眷。 該再循環(huán)過程主要在巨噬細(xì)胞內(nèi)完成咬最，該巨噬細(xì)胞能夠吞噬紅細(xì)胞，然后將其裂解欠动。 鐵通過血紅素加氧酶從吞噬體血紅素中釋放出來永乌。 巨噬細(xì)胞中未儲存的鐵然后被認(rèn)為依賴于鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Ferroportin）而被輸出。
鐵在人類內(nèi)部的運(yùn)輸具伍，分配和回收的動態(tài)受到嚴(yán)格的調(diào)節(jié)翅雏。 盡管在控制鐵平衡方面仍有許多發(fā)現(xiàn)，但最近發(fā)現(xiàn)的25個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)鐵調(diào)素（hepcidin）對這一過程至關(guān)重要人芽。 鐵調(diào)素是一種負(fù)調(diào)節(jié)劑望几，升高時(shí)會導(dǎo)致腸道鐵吸收減少和巨噬細(xì)胞鐵釋放。鐵調(diào)素通常會隨著炎癥反應(yīng)而增加萤厅，這一過程被認(rèn)為是造成慢性疾病性貧血的許多鐵異常的原因橄抹。[7]炎癥對鐵調(diào)素的影響已導(dǎo)致一些人認(rèn)為鐵調(diào)素是一種宿主防御的機(jī)制靴迫，該機(jī)制通過減少入侵病原體和惡性細(xì)胞繁殖所需的鐵而起作用。 相反楼誓，在青少年血色素沉著病中所見矢劲，缺乏鐵調(diào)素可能導(dǎo)致明顯且有毒的鐵超載[8]。
1.2 鐵蛋白結(jié)構(gòu)
鐵蛋白是一種存在于細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外中的鐵結(jié)合蛋白（在[9]中進(jìn)行了綜述）慌随。載鐵蛋白(Apoferritin)形成一個(gè)大致球形的容器，其中的三價(jià)鐵以水鐵礦物質(zhì)（ferrihydrite mineral）的形式存儲在其中躺同，如圖1所示阁猜。（載鐵蛋白是指不含鐵時(shí)的游離形式；含鐵形式稱為全鐵蛋白holoferritin或簡稱鐵蛋白）蹋艺。載鐵蛋白殼由24個(gè)亞基組成剃袍。 亞基有兩種類型，分別稱為H和L捎谨。這些亞基的比例隨組織類型的不同而有很大差異民效，并且可以在炎性和感染性條件下進(jìn)行修飾。 組織鐵蛋白從富含H亞基（主要存在于心臟和腎臟中）到富含L亞基（主要存在于肝臟和脾臟中）不等涛救。 每個(gè)載鐵蛋白分子大約為450,000 d畏邢。 L單體含有174個(gè)氨基酸，分子量為18,500 d检吆； H單體具有182個(gè)氨基酸舒萎，分子量為21,000 d。
鐵蛋白也存在于細(xì)胞外的血清中，它是鐵狀態(tài)的重要臨床標(biāo)志萝挤。 盡管其在臨床醫(yī)學(xué)中經(jīng)常使用御毅，但血清鐵蛋白的確切來源尚未確定。 似乎血清鐵蛋白的在免疫學(xué)上主要與鐵蛋白L有關(guān)怜珍。支持鐵蛋白L和血清鐵蛋白之間的聯(lián)系的是遺傳疾病高鐵蛋白血癥端蛆，其中鐵蛋白L基因的異常導(dǎo)致血清鐵蛋白水平急劇增加。 在某些病理生理狀況（包括惡性疾菜址骸）中今豆，也已經(jīng)報(bào)道了H型鐵蛋白的血清水平升高嫌拣，這將在下一部分中進(jìn)行綜述。
1.3 鐵蛋白功能
鐵蛋白是鐵穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵部分呆躲，如圖2所示异逐。鐵蛋白的主要作用是作為鐵氧化酶將Fe（II）轉(zhuǎn)化為Fe（III），并使其內(nèi)化和螯合為鐵蛋白礦物質(zhì)核心插掂。
鐵在細(xì)胞系統(tǒng)中是有毒的，因?yàn)樗哂挟a(chǎn)生可直接破壞DNA和蛋白質(zhì)的活性物質(zhì)的能力夏块。 鐵蛋白捕獲并緩沖細(xì)胞內(nèi)鐵庫疏咐，因此是生物存活的關(guān)鍵組成部分。 鐵蛋白H的純合子鼠敲除具有致命性脐供。
2. 常見臨床應(yīng)用
2.1 缺鐵性貧血
臨床上浑塞，血清鐵蛋白最常與其他鐵質(zhì)參數(shù)結(jié)合使用，以衡量特定患者的鐵質(zhì)狀況政己。 在鐵質(zhì)檢測全套的各種實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)中缩举，血清鐵蛋白對診斷鐵缺乏癥最有用。 盡管進(jìn)行鐵染色的骨髓活檢仍是金標(biāo)準(zhǔn)匹颤，但低血清鐵蛋白（<12 ug / L）對鐵消耗的評價(jià)具有高度特異性仅孩。 除鐵缺乏外，只有兩種疾病會降低血清鐵蛋白即甲狀腺功能減退和抗壞血酸（維生素C）缺乏癥印蓖。 即使存在辽慕，他們也很少混淆鐵蛋白的臨床解釋。[10]在臨床實(shí)踐中赦肃，當(dāng)篩查鐵缺乏癥時(shí)溅蛉，建議使用更高的鐵蛋白截點(diǎn)。 具體地說他宛，對于那些沒有感染或發(fā)炎的情況的患者船侧，臨界值40 ug/L可以提高診斷靈敏度。 在一項(xiàng)研究中厅各，有25％缺乏可染骨髓鐵的女性血清鐵蛋白水平高于15 ug/L.[11]
血清鐵蛋白是作為無法解釋的貧血檢查的一部分而經(jīng)常收集的镜撩，通常是為了區(qū)分鐵缺乏癥和慢性疾病性貧血。如上所述队塘，如果該值非常低袁梗，則該測試幾乎可以診斷出鐵缺乏癥宜鸯。不幸的是，在大多數(shù)情況下遮怜，鐵蛋白還不足以診斷淋袖，并且由于炎癥反應(yīng)會改變鐵的調(diào)節(jié)作用，因此經(jīng)常需要進(jìn)一步檢查锯梁。[12]測定血清中可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（sTfR）的含量可能有助于解決這些問題即碗。這些受體被“鐵饑餓”的造血細(xì)胞釋放，反映出轉(zhuǎn)鐵蛋白受體響應(yīng)鐵缺乏而上調(diào)的事實(shí)陌凳。因此拜姿，在鐵缺乏性貧血的情況下，sTfR有望增加冯遂，有助于將其與慢性疾病性貧血區(qū)分開。但是谒获，在紅細(xì)胞生成增多或無效的情況下蛤肌，sTfR可能也被上調(diào)，這使其解釋變得復(fù)雜批狱。已提出使用轉(zhuǎn)鐵蛋白受體-鐵蛋白指數(shù)（sTfR與血清鐵蛋白對數(shù)的比率）來解決這種復(fù)雜性裸准。值大于2表示存在鐵缺乏癥，而值小于1.0則與慢性疾病性貧血相一致赔硫。 [13]
評估鐵狀態(tài)的另一種臨床情況是終末期腎臟疾病炒俱。然而，盡管鐵蛋白可用于評估缺鐵性貧血爪膊，但在終末期腎臟疾病的診斷中卻不那么可靠权悟。[14]即使鐵蛋白大于200ug/L，血液透析患者中??出現(xiàn)的貧血也常常會在補(bǔ)鐵后緩解推盛。在這些情況下峦阁，理論上不能充分滿足類紅素鐵的需求。面對大量的儲存鐵耘成，這種缺乏生物利用鐵的現(xiàn)象被稱為“功能性鐵缺乏癥”榔昔，可以通過轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT）進(jìn)行估算。通過將血清鐵除以總鐵結(jié)合能力來計(jì)算TSAT瘪菌，可用于預(yù)測對鐵療法的反應(yīng)撒会。在患有終末期腎臟疾病的患者中，多項(xiàng)研究已確定使用TSAT低于20％的價(jià)值來確定哪些患者對靜脈鐵輸注有最高的反應(yīng)可能性师妙。[15]同時(shí)考慮TSAT和血清鐵蛋白诵肛，腎臟疾病結(jié)果質(zhì)量倡議（K/DOQI）指南建議，當(dāng)TSAT <20％或血清鐵蛋白<100 ug/L時(shí)默穴，開始對透析患者進(jìn)行鐵替代曾掂，這兩者均與骨髓鐵缺乏有關(guān)惫谤。[16]血清鐵蛋白水平達(dá)到800 ug/L通常代表足夠的鐵補(bǔ)充。在終末期腎臟疾病中探索的另一項(xiàng)測試是網(wǎng)織紅細(xì)胞血紅蛋白含量珠洗。它僅評估新產(chǎn)生的稱為網(wǎng)織紅細(xì)胞的血紅蛋白量溜歪，因此代表了48小時(shí)內(nèi)鐵狀態(tài)的“快照”。但是许蓖，該測試并未廣泛用于臨床蝴猪。
在大多數(shù)情況下，血清鐵蛋白被認(rèn)為是診斷鐵缺乏癥的各種血液測試中最敏感膊爪，最特異性的一種自阱。 在慢性炎癥性貧血和缺鐵性貧血中，紅細(xì)胞鋅原卟啉水平升高米酬，因?yàn)槿绻F不存在沛豌，該部分會代替紅細(xì)胞原卟啉積累。 就任何水平的敏感性和特異性而言赃额，鐵蛋白均優(yōu)于轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度加派，平均細(xì)胞體積和紅細(xì)胞鋅原卟啉水平[17]。
2.2 鐵超載
鐵蛋白在臨床上也可用于鐵過載的鑒定和治療跳芳。因?yàn)殍F主要在吸收位點(diǎn)受到調(diào)節(jié)芍锦，并且沒有生理過程來排出過量的鐵，所以大多數(shù)鐵超載的情況都是由于鐵吸收異撤膳瑁或過量鐵（通常是反復(fù)紅細(xì)胞輸血的結(jié)果）引起的娄琉。過量的鐵聚集在肝臟和心臟內(nèi)，導(dǎo)致慢性自由基誘發(fā)的傷害吓歇。隨著時(shí)間的流逝孽水，這種組織損傷可能導(dǎo)致進(jìn)行性心臟和肝臟衰竭，最終導(dǎo)致明顯的發(fā)病率和早期死亡城看。與鐵沉積有關(guān)的其他臨床表現(xiàn)包括關(guān)節(jié)病匈棘，尤其是第二和第三掌指關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)病，皮膚變化和由鐵沉積引起的內(nèi)分泌功能障礙析命。晚期鐵超負(fù)荷的表型被稱為“青銅糖尿病”主卫，描述了皮膚色素沉著，胰腺內(nèi)分泌功能障礙導(dǎo)致的糖尿病和肝硬化三聯(lián)征鹃愤。
2.2.1 遺傳性血色素沉著癥
鐵超負(fù)荷的經(jīng)典例子是遺傳性血色素沉著病簇搅，這是一種常染色體隱性遺傳疾病，會影響鐵的吸收软吐。導(dǎo)致血色素沉著病表型的最常見遺傳異常是純合C282Y等位基因的結(jié)果瘩将。這種特定的異常占原發(fā)性血色素沉著病病例的90％，是白種人中最常見的單等位基因遺傳病。 C282Y基因的純合子表達(dá)改變的HFE蛋白姿现，這是一種主要的組織相容性復(fù)雜的I類蛋白肠仪，與β2-微球蛋白形成異二聚體。這種突變改變了包括十二指腸隱窩細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在內(nèi)的細(xì)胞表面上HFE蛋白的構(gòu)象备典，并干擾了功能异旧，最終導(dǎo)致鐵吸收增加。 H63D是HFE基因的另一個(gè)突變提佣，是第二常見的等位基因突變（最常見的是C282Y）吮蛹，也可能導(dǎo)致血色素沉著病。雜合突變也與鐵超載表型有關(guān)拌屏，最常見于那些有其他肝損害證據(jù)的患者潮针，例如肝炎或慢性酒精濫用。
直到最近倚喂，人們?nèi)哉J(rèn)為C282Y突變的純合性最終將賦予鐵超負(fù)荷的臨床表現(xiàn)每篷。但是，一項(xiàng)對澳大利亞墨爾本超過31,000人的長期人群研究評估了C282Y純合子與鐵超負(fù)荷相關(guān)疾病的發(fā)生率端圈，與配對表現(xiàn)有疲勞的臨床表現(xiàn)對照組對比焦读。與野生型基因型男性相比，男性C282Y純合子血清鐵蛋白水平為每升1000微克或更高的更可能報(bào)告使用關(guān)節(jié)炎藥物和肝病史枫笛。已記錄的鐵超負(fù)荷相關(guān)疾病（定義為已記錄的鐵超負(fù)荷以及以下情況中的一種或多種：肝硬化刚照，肝纖維化刑巧，肝細(xì)胞癌，轉(zhuǎn)氨酶水平升高无畔，醫(yī)生診斷為有癥狀的血色素沉著病以及第二和第三掌指關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)舶〕）在C282Y純合子中，男性為2??8.4％浑彰，女性為1.2％恭理。只有一種非C282Y純合子（復(fù)合雜合子）記錄了鐵超載相關(guān)疾病。 [18,19]一直認(rèn)為郭变，女性鐵超載相關(guān)疾病的患病率較低是由于月經(jīng)期鐵丟失所致颜价。但是，與性別相關(guān)的疾病修飾基因可能會起作用诉濒。
由于遺傳性血色素沉著病的普遍性和不可預(yù)測的外顯率周伦，以及相當(dāng)大的發(fā)病可能性，建議對已確認(rèn)遺傳性血色素沉著病的一級親屬進(jìn)行常規(guī)篩查未荒。對無癥狀的白人男性人群進(jìn)行篩查的建議各不相同专挪。篩查的目的是在器官中大量鐵負(fù)載之前診斷。篩查可以通過患者和臨床醫(yī)生可以接受的相對安全的方法（血液測試）進(jìn)行早期檢測，并有可能及時(shí)有效地進(jìn)行治療寨腔。當(dāng)在治療過程中使用治療性放血術(shù)使鐵存儲正乘俪蓿化時(shí)，其存活率與沒有血色素沉著病的年齡匹配對照組相當(dāng)迫卢。最具成本效益的篩選策略包括使用標(biāo)準(zhǔn)鐵標(biāo)記物倚搬，尤其是血清鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度。目前的建議表明靖避，鐵蛋白升高與TSAT> 45％結(jié)合應(yīng)進(jìn)行遺傳學(xué)確認(rèn)潭枣。[20]然而，最近一項(xiàng)基于人群的血色素沉著病篩查研究對近30,000名白人受試者進(jìn)行了研究幻捏，結(jié)果表明使用單一標(biāo)記鐵蛋白是一種有用的策略盆犁。血清鐵蛋白超過1000 ug/L時(shí)，僅檢測出那些具有嚴(yán)重臨床表現(xiàn)（即肝硬化）最高風(fēng)險(xiǎn)的人篡九。[21]在診斷出遺傳性血色素沉著病后谐岁，某些患者必須進(jìn)行肝活檢以評估終末程度-器官損傷。對于那些證據(jù)顯示鐵質(zhì)超載時(shí)間長（診斷時(shí)年齡> 40）或嚴(yán)重鐵超載（鐵蛋白> 1000 ug/L）的患者榛臼，建議進(jìn)行肝活檢以評估肝臟損害程度伊佃。
血清鐵蛋白在成功治療血色素沉著病中也至關(guān)重要。 遺傳性血色素沉著病和其他鐵超負(fù)荷情況是用治療性放血術(shù)治療的沛善，通常每周一次或每周兩次航揉，每次1單位（由大約250mg鐵組成）。 通過仔細(xì)監(jiān)測血紅蛋白金刁，將患者靜脈切開直到較低的鐵蛋白帅涂，以免引起缺鐵性貧血。 此后尤蛮，目標(biāo)鐵蛋白低于50 ug/L的低鐵蛋白血癥通過定期靜脈放血維持媳友，男性通常每年4至6次，絕經(jīng)后女性每年1至2次产捞。 不幸的是醇锚，在美國，為了放血而抽出的血液不能用于獻(xiàn)血坯临。 圖3顯示了遺傳性血色素沉著癥患者開始治療性放血后鐵蛋白隨時(shí)間的下降焊唬。
最初認(rèn)為非洲人的鐵超負(fù)荷完全歸因于自釀啤酒的膳食性鐵超負(fù)荷看靠，因?yàn)樯攀宠F增加與轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度增加有關(guān)求晶。 在該指標(biāo)受試者中，肝細(xì)胞和單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的細(xì)胞中鐵的含量均增加衷笋，肝臟增大芳杏。[22]但是矩屁，進(jìn)一步的研究表明，有證據(jù)表明該基因突變不同于任何HLA相關(guān)基因爵赵。 隨后顯示在鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1基因中常見的多態(tài)性與血清鐵蛋白濃度升高和血紅蛋白濃度降低的趨勢有關(guān)吝秕。 [23]導(dǎo)致鐵超負(fù)荷/血色素沉著病的其他遺傳損傷包括轉(zhuǎn)鐵蛋白受體2，鐵調(diào)素和血幼素的突變[1]空幻。
2.2.2 輸血鐵過載
慢性輸血療法是重型地中海貧血兒童和成人的主要治療手段烁峭。 由于人體無法排泄過量的鐵，反復(fù)輸血會迅速導(dǎo)致鐵超負(fù)荷秕铛，因?yàn)槊總€(gè)包裝的紅細(xì)胞中都含有200至250 mg的元素鐵约郁。 在心臟和肝臟內(nèi)的實(shí)質(zhì)鐵負(fù)載之前，首先將輸鐵沉積在網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)但两。 但是鬓梅，與原發(fā)性鐵超負(fù)荷一樣，大多數(shù)發(fā)病率和死亡率最終是由進(jìn)行性心力衰竭和肝衰竭引起的谨湘。 有研究假設(shè)過剩的鐵會導(dǎo)致無效的紅細(xì)胞生成绽快，從而使許多需要慢性輸血的骨髓衰竭疾病進(jìn)一步復(fù)雜化，這一觀點(diǎn)由鐵超載可增加骨髓增生異常綜合癥（MDS）患者的細(xì)胞計(jì)數(shù)得到了進(jìn)一步支持紧阔。
對于輸血鐵超負(fù)荷的患者坊罢，不可能進(jìn)行靜脈切開術(shù)治療，因?yàn)樗鼈円蕾囉诼暂斞?在這些患者中擅耽，螯合療法是首選治療方法活孩。[24]Deferoxamine(去鐵胺)是一種非常有效的鐵螯合劑，可通過皮下或靜脈內(nèi)給藥乖仇。 使用它已有三十多年的經(jīng)驗(yàn)憾儒，直到最近，它還是美國唯一可用的鐵螯合劑这敬。 推薦的治療方法是每周至少五個(gè)晚上通過泵皮下輸送8-12小時(shí)航夺。 可以理解蕉朵，遵守這種嚴(yán)格的方案很困難崔涂，并且不遵守是很常見的。 隨著去鐵胺的過度使用始衅，已經(jīng)報(bào)道了神經(jīng)毒性冷蚂，眼毒性，耳毒性和生長不良[25]汛闸。
為了克服這些限制蝙茶，一直在積極尋找口服鐵螯合劑。 Deferiprone(去鐵酮)是一種鐵螯合劑诸老，最早于1980年代被發(fā)現(xiàn)隆夯，隨后被批準(zhǔn)在加拿大和歐洲用于去鐵胺有禁忌的患者。 它的半衰期短，僅為1.5小時(shí)蹄衷，因此每天需要加藥3次忧额。 不幸的是，即使經(jīng)過多年的持續(xù)治療愧口，它也和去鐵胺一樣不能控制肝鐵睦番。[26]相反，最近對地中海貧血患者的一項(xiàng)研究表明耍属，接受去鐵酮治療的患者的心肌功能更好托嚣。[27]由于有粒細(xì)胞缺乏癥的高風(fēng)險(xiǎn)，要求每周進(jìn)行血液監(jiān)測 厚骗。
新型口服鐵螯合劑Deferasirox（去鐵斯若示启，Exjade?，諾華（Novartis））于2005年獲得美國食品和藥物管理局的批準(zhǔn)溯捆，是鐵超負(fù)荷治療的重大進(jìn)步丑搔。它是三齒的口服鐵螯合劑，可溶于脂類提揍，但與蛋白質(zhì)結(jié)合率也高啤月。它的血漿半衰期約為12小時(shí)，因此非常適合每日一次給藥劳跃。它以2：1的比例結(jié)合鐵谎仲。它通過肝膽系統(tǒng)排出，螯合的鐵通過糞便排出刨仑。有效劑量為20–40 mg/kg郑诺。盡管因?yàn)楦篂a可能需要做一些劑量調(diào)整，但患者通常耐受良好杉武。 III期試驗(yàn)表明辙诞，以慢性輸血患者（包括地中海貧血和鐮狀細(xì)胞綜合癥以及罕見的貧血和骨髓增生異常的患者）中的肝鐵含量來衡量，每天使用20mg/kg至30mg/kg的去鐵斯若可以維持或減少鐵負(fù)荷轻抱。肝鐵含量和血清鐵蛋白的減少與去鐵胺皮下使用中發(fā)現(xiàn)的減少相似飞涂。 [25、28]
3. 存儲鐵的其他測量方法
最近對鐵超負(fù)荷的監(jiān)測進(jìn)行了綜述祈搜。26较店、29、30容燕。新方法包括生物磁感受法和磁共振成像梁呈，這些方法可無創(chuàng)地測量心臟和肝臟中鐵的沉積。
3.1 肝鐵指數(shù)
盡管鐵蛋白仍然是鐵超負(fù)荷初步臨床評估的主要手段蘸秘，但肝活檢是定量鐵的金標(biāo)準(zhǔn)官卡。 肝鐵濃度超過80微摩爾/克肝干重與鐵超負(fù)荷相符蝗茁，相當(dāng)于肝指數(shù)大于1.9 mmol/kg/年（肝鐵指數(shù)是肝鐵濃度與患者年齡的比率）。[2]可以通過從肝活檢獲得的肝鐵含量（LIC）來準(zhǔn)確評估測量人體總鐵寻咒。 但是评甜，由于需要相對大量的組織（凈重4mg）以及這種侵入性手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)（約0.5％的病例發(fā)生出血），因此對大多數(shù)臨床醫(yī)生和患者而言吸引力較小[26]仔涩。
3.2 用于評估鐵超載的成像方式
SQUID（超導(dǎo)量子干涉儀）使用生物磁敏感度法評估人體的總鐵忍坷。 鐵蛋白和鐵血黃素是人體中僅有的順磁性物質(zhì)，因此其大小與一定體積的組織中的鐵含量直接相關(guān)熔脂。 它與通過活檢顯示出肝鐵之間的良好相關(guān)性佩研，但不幸的是，它非常昂貴霞揉，并且僅在世界范圍內(nèi)的少數(shù)幾個(gè)中心有售旬薯。[26]
MRI在鐵狀態(tài)評估中變得越來越重要，因?yàn)樗欠乔秩胄缘氖手龋⑶已杆僮兊迷絹碓綇V泛绊序。它具有在功能障礙發(fā)作之前識別器官內(nèi)相對較早的鐵超負(fù)荷的額外好處。通過使用微波秽荞，MRI能夠檢測由于鐵沉積而引起的磁干擾程度骤公。在鐵過載的組織中，這種破壞會導(dǎo)致磁梯度回波扬跋，稱為T2 *（發(fā)音為T2星）阶捆。 MRI已用于測量心臟，肝臟和垂體內(nèi)的鐵沉積钦听。此時(shí)洒试，似乎沒有一個(gè)器官可以提供全身鐵超負(fù)荷的全貌。實(shí)際上朴上，盡管肝鐵水平顯然正常垒棋，患者仍會積聚心臟鐵，因此有發(fā)生心律不齊或充血性心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)痪宰〉鸺埽可以使用MRI檢測心臟鐵來解決這兩個(gè)組織中的值不一致問題。 Wood等人的研究表明酵镜，異常的心臟T2 *代表心臟鐵超負(fù)荷的臨床前程度碉碉。[31,32,33]作者提出了一種基于心臟T2 *值將患者分為幾類的臨床模型柴钻。 T2 *值最短的患者代表心臟鐵沉積風(fēng)險(xiǎn)增加淮韭，需要立即復(fù)查并加強(qiáng)螯合療法。
使用基于肝臟內(nèi)質(zhì)子橫向弛豫率的磁共振技術(shù)贴届，也已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了對肝鐵濃度的非侵入式測量靠粪。 該技術(shù)可在大多數(shù)臨床1.5-T MRI儀器上實(shí)施蜡吧，使其易于臨床使用。 [34占键，35]平均而言昔善，此方法需要20分鐘的數(shù)據(jù)采集。 與其他任何基于MRI的肝鐵濃度評估方法相比畔乙，該技術(shù)在更大范圍的肝鐵濃度中具有較高的特異性和敏感性君仆。[35]一項(xiàng)將MRI與生物磁肝磁化率進(jìn)行比較的研究表明，兩種方法測量的肝鐵含量之間存在顯著的線性相關(guān)性牲距。 [36]
盡管這些影像學(xué)研究十分復(fù)雜返咱，并提供了有關(guān)終末器官中鐵沉積程度經(jīng)常變化的有價(jià)值的信息，但血清鐵蛋白為全身鐵超負(fù)荷提供了一種簡便牍鞠，廉價(jià)的替代方法咖摹。 它既可作為鐵超負(fù)荷綜合癥中螯合療法開始的指標(biāo)，也可作為治療進(jìn)展的指標(biāo)难述。
4. 鐵蛋白與人類疾病
4.1 Still病
成人Still病是一種以發(fā)燒萤晴，關(guān)節(jié)炎和皮疹為特征的全身性炎癥性疾病，通常會影響年輕女性胁后。[37,38]在最近的一系列研究中店读，這些患者中有89％的患者血清鐵蛋白水平升高，其中近一半的患者血清中鐵蛋白比正常水平高五倍攀芯，盡管這與疾病緩解時(shí)間或慢性或變形性關(guān)節(jié)炎的存在無關(guān)两入。[38]最近的一項(xiàng)病例對照研究表明，鐵蛋白平超過正常上限的五倍敲才、鐵蛋白與C反應(yīng)蛋白的比率有助于區(qū)分成人Still氏病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎裹纳，并且鐵蛋白水平高于正常上限的五倍與慢性病病程相關(guān)。[39]鐵蛋白反應(yīng)不均衡是一種致病機(jī)制還是僅僅是炎癥的副產(chǎn)物仍然未知紧武。另一個(gè)混雜因素是剃氧，Still病患者的鐵蛋白升高可能代表吞噬細(xì)胞綜合征，這種現(xiàn)象在該人群以及其他自身免疫性疾病中屢見不鮮阻星。
4.2 噬血細(xì)胞綜合征（Hemophagocytic Syndrome 朋鞍，HPS）
噬血細(xì)胞綜合癥（也稱為巨噬細(xì)胞活化綜合癥或淋巴組織細(xì)胞綜合癥）是一組異質(zhì)性疾病，其最終g的共同通路包括高甘油三酯血癥妥箕，高鐵蛋白血癥滥酥，全血細(xì)胞減少癥和高度致命的多器官衰竭。[40]該綜合征與自身免疫性疾病密切相關(guān) 畦幢，尤其是系統(tǒng)性紅斑狼瘡和still病坎吻，以及病毒感染，尤其是EB病毒宇葱。 巨噬細(xì)胞或組織細(xì)胞在骨髓中攝入紅細(xì)胞和紅細(xì)胞前體是該疾病的標(biāo)志性特征瘦真。 在骨髓刊头，脾臟，肝臟或淋巴結(jié)活檢中證明吞噬細(xì)胞被認(rèn)為是診斷該綜合征的金標(biāo)準(zhǔn)诸尽。 但是原杂，可能需要進(jìn)行連續(xù)活檢以確認(rèn)診斷。
在大多數(shù)情況下您机，自然殺傷細(xì)胞活性的喪失或自然殺傷細(xì)胞數(shù)量的減少被認(rèn)為是其致病機(jī)制穿肄。 任何有全身性炎癥跡象或多器官累及伴有血細(xì)胞減少癥的重癥患者均應(yīng)考慮嗜血細(xì)胞綜合征。 血清鐵蛋白通常升高到10,000 ug/L以上际看。 但是被碗，如果結(jié)合評估該疾病的其他特定標(biāo)志物（例如可溶性CD163~僅在單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞譜系細(xì)胞上表達(dá)），則可以通過降低鐵蛋白的截?cái)嗦蕘硖岣咴\斷敏感性仿村。[41]
值得注意的是锐朴，在一項(xiàng)針對成人嗜血細(xì)胞綜合征患者的前瞻性研究中，HPS患者中糖基化鐵蛋白的百分比較低蔼囊，這表明低糖基化鐵蛋白可能是嚴(yán)重HPS的標(biāo)志物焚志。[42]鐵蛋白升高可能是由于 肝和脾中的細(xì)胞損傷被動釋放，巨噬細(xì)胞或肝細(xì)胞分泌增加或由于糖基化程度降低或鐵蛋白受體下調(diào)而導(dǎo)致清除率降低畏鼓。 已知H鏈發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)活性酱酬。 另一種可能性是，大量增加的鐵蛋白表達(dá)可能會超過HPS中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的糖基化能力云矫。
4.3 鐵粒幼細(xì)胞性貧血
鐵粒幼細(xì)胞性貧血代表一種異質(zhì)性的造血系統(tǒng)疾病膳沽，常見表現(xiàn)為無效的紅細(xì)胞生成和相關(guān)的鐵超負(fù)荷。 發(fā)育中的紅細(xì)胞中血紅素合成異常導(dǎo)致紅細(xì)胞畸形让禀。 由于鐵的輸送沒有減少挑社，已經(jīng)輸送到發(fā)育中的成紅細(xì)胞的過量鐵沉積在線粒體內(nèi)。 鐵的腸道吸收增強(qiáng)也是鐵粒幼細(xì)胞性貧血的特征巡揍，盡管其病因仍未明確痛阻。 與遺傳性血色素沉著病相反，在鐵粒幼細(xì)胞性貧血中腮敌，鐵沉積主要發(fā)生在骨髓巨噬細(xì)胞中阱当，盡管實(shí)質(zhì)組織中也存在沉積。 然而糜工，終末器官表現(xiàn)是相似的弊添，并且對肝臟，心臟和內(nèi)分泌系統(tǒng)的器官發(fā)生不可逆的損害捌木。 此外油坝，這些患者可能因治療貧血而導(dǎo)致輸血后鐵過多。
鐵粒幼細(xì)胞貧血可以是遺傳性的，但更常見是獲得性的免钻。帶有環(huán)狀成鐵細(xì)胞的難治性貧血是骨髓增生異常綜合癥的一種，這是獲得性骨髓衰竭疾病的異質(zhì)性疾病崔拥。骨髓形態(tài)的特征是存在十個(gè)或更多鐵質(zhì)顆粒的環(huán)環(huán)繞了三分之一或更多核的類紅細(xì)胞前體极舔。載有鐵血黃素的巨噬細(xì)胞通常很多。線粒體中已觀察到線粒體鐵蛋白（一種不尋常且新近描述的鐵蛋白形式）[43]链瓦，并已被提議作為骨髓增生異常綜合癥分類的敏感標(biāo)志物[44]拆魏。抗結(jié)核藥和酒精中毒會導(dǎo)致成環(huán)的成鐵細(xì)胞慈俯，缺銅和/或相關(guān)的鋅毒性也會引起成環(huán)渤刃。[45]含銅的細(xì)胞色素氧化酶的低活性降低，導(dǎo)致電子流和ATP的速度降低最終導(dǎo)致血紅素的合成障礙贴膘。鋅的毒性導(dǎo)致銅缺乏沽甥。
5. 某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的鐵蛋白
幾種影響運(yùn)動和其他神經(jīng)系統(tǒng)功能的鐵缺乏病已有很好研究郑兴，并且已成為最近綜述的主題。[47,48]我們介紹了最常見的那些（帕金森氏病和不安腿綜合征），以及病理生理與鐵蛋白異常最直接相關(guān)的疾病蛇受。
5.1 帕金森氏病
帕金森氏病和其他神經(jīng)退行性疾病患者中都發(fā)現(xiàn)有腦鐵含量升高，這是鐵在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用的重點(diǎn)研究基礎(chǔ)敏弃。 盡管在腦組織中也發(fā)現(xiàn)了許多與系統(tǒng)性鐵穩(wěn)態(tài)有關(guān)的蛋白質(zhì)笛辟，但是導(dǎo)致這些蛋白質(zhì)功能喪失的遺傳疾病很少導(dǎo)致病理性鐵缺乏或過量。 大腦的特定區(qū)域鐵含量差異很大宫患。 在基底神經(jīng)節(jié)中刊懈，濃度最大，與肝臟中的濃度相等娃闲。 鐵在星形膠質(zhì)細(xì)胞中也特別豐富虚汛，支持了這些細(xì)胞和其他類型的神經(jīng)膠質(zhì)在鐵的儲存和調(diào)節(jié)中起作用的觀點(diǎn)。 據(jù)認(rèn)為皇帮，腦鐵穩(wěn)態(tài)是通過血腦屏障與全身鐵穩(wěn)態(tài)分開的泽疆，因此改變?nèi)龛F穩(wěn)態(tài)而對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生最小的影響[49]。
帕金森氏癥患者的大腦已顯示出鐵水平升高玲献， 然而殉疼，最顯著的增長出現(xiàn)在黑質(zhì)致密部中。 患者疾病的嚴(yán)重程度可以通過MRI進(jìn)行評估捌年。 對來自不同年齡正常受試者的大腦進(jìn)行的事后研究表明瓢娜，黑質(zhì)回聲與鐵，L-鐵蛋白和H-鐵蛋白水平升高和神經(jīng)黑色素濃度降低之間存在相關(guān)性礼预。[50,51]該模型可能描述了毒性細(xì)胞環(huán)境促進(jìn)氧自由基的產(chǎn)生和細(xì)胞損傷眠砾。
在腦中，鐵蛋白在少突膠質(zhì)細(xì)胞托酸，星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)褒颈，但在神經(jīng)元中不表達(dá)柒巫。 在帕金森氏病中，與正常受試者的黑質(zhì)相比谷丸，大量黑質(zhì)中的鐵蛋白核心更致密堡掏，并含有更多的鐵。富含鐵蛋白的小膠質(zhì)細(xì)胞緊鄰含有黑色素或變性神經(jīng)元刨疼。 神經(jīng)元鐵主要與神經(jīng)黑色素結(jié)合泉唁。 尚不清楚神經(jīng)黑色素在結(jié)合過渡金屬中是否具有細(xì)胞保護(hù)作用，或者如果鐵在神經(jīng)元內(nèi)釋放揩慕，是否會觸發(fā)細(xì)胞毒性亭畜。 在PD中退化的神經(jīng)元含有神經(jīng)黑色素和大量的鐵，而在PD中存活的神經(jīng)元不含神經(jīng)黑色素迎卤，含有少量的鐵拴鸵，并能更好地抵抗氧化應(yīng)激。[50,52]
5.2 弗雷德里希的共濟(jì)失調(diào)
弗里德里希（Friedreich）的共濟(jì)失調(diào)是一種常染色體隱性遺傳疾病蜗搔，其特征是感覺宝踪，小腦和心肌細(xì)胞變性。 GAA重復(fù)序列的擴(kuò)增會產(chǎn)生功能失調(diào)的frataxin基因碍扔，從而降低線粒體內(nèi)鐵硫簇的組裝瘩燥。由于不穩(wěn)定的鐵積累，缺乏有效的團(tuán)簇形成導(dǎo)致氧化損傷和神經(jīng)變性不同。鐵的積累在特定組織中是特異的厉膀，并且經(jīng)常在沒有系統(tǒng)性鐵超負(fù)荷跡象（例如血清鐵蛋白升高）的情況下發(fā)生。鐵的堆積在弗里德里希的共濟(jì)失調(diào)患者中很明顯二拐，MRI可以檢測到中樞神經(jīng)系統(tǒng)齒狀核內(nèi)過量的鐵服鹅。[53]最近研究顯示可以通過膜滲透性螯合劑去鐵酮逆轉(zhuǎn)鐵的積累。通過R2 * MRI檢測百新，在少數(shù)青少年Friedereich共濟(jì)失調(diào)患者中使用去鐵酮可減少齒狀核中的鐵含量企软，更令人印象深刻的是，與弗里德里希（Friedereich）共濟(jì)失調(diào)相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀顯示出早期改善的跡象饭望。[54]這些研究進(jìn)一步確定了鐵穩(wěn)態(tài)在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)理和治療中的重要性仗哨。
5.3 神經(jīng)鐵蛋白病
神經(jīng)鐵蛋白病，也稱為顯性成人發(fā)作性基底神經(jīng)節(jié)疾病铅辞，是一種常染色體顯性遺傳性錐體外系疾病厌漂，由鐵蛋白輕鏈突變引起。癥狀包括膽汁淤積斟珊，肌張力障礙苇倡，痙攣，構(gòu)音障礙。據(jù)認(rèn)為旨椒，這種突變會損害鐵蛋白組裝晓褪，導(dǎo)致腦細(xì)胞內(nèi)鐵存儲能力的喪失，從而導(dǎo)致隨后的鐵介導(dǎo)的細(xì)胞損傷综慎。[55]所有神經(jīng)鐵蛋白病患者都有肌張力障礙與基底神經(jīng)節(jié)鐵蓄積有關(guān)涣仿。有趣的是，神經(jīng)鐵蛋白病患者的鐵蛋白輕鏈突變存在于所有細(xì)胞中寥粹，但是除了血清鐵蛋白降低外变过，沒有系統(tǒng)性鐵穩(wěn)態(tài)的異常埃元。尚不確定這是否表示腦細(xì)胞對鐵依賴性損傷的敏感性更高涝涤，或者實(shí)際上鐵蛋白輕鏈在這些腦細(xì)胞類型中是否具有獨(dú)特作用。神經(jīng)鐵蛋白病和銅綠蛋白血癥的病理相似岛杀，這表明在兩種疾病中都有一種常見的鐵依賴性神經(jīng)變性機(jī)制阔拳。
5.4 腿不安綜合癥
腿不安綜合癥是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其特征是腿部不適类嗤，主要在夜晚休息后出現(xiàn)糊肠，包括無法抑制的移動四肢的沖動。 值得注意的是遗锣，在意大利的一項(xiàng)研究中货裹，有26％的孕婦有腿不安綜合癥的癥狀，其中只有10％的孕婦在懷孕前有癥狀精偿。 在Kotagal和Silber[56]的一項(xiàng)研究中弧圆，24名腿部躁動綜合征患者中83％的血清鐵蛋白水平降低，表明鐵缺乏是該疾病的特征笔咽。 但是搔预，在一項(xiàng)意大利的大型研究中，盡管患有腿不安定綜合征的人與正常人的鐵蛋白濃度相似叶组，但患有腿不安定綜合征的人的血清可溶轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的濃度較高拯田，這可能表明早期鐵缺乏[57。
有建議表明甩十，與對照相比船庇，腿部躁動綜合征患者的脊髓液鐵蛋白水平顯著降低，但兩組的血清鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白水平可能相似侣监，這表明該病的中心病因是鐵蛋白溢十。[58]與正常人相比，康納顯示出鐵和鐵蛋白重鏈顯著減少达吞，而不寧腿綜合征腦的黑質(zhì)中轉(zhuǎn)鐵蛋白染色增加[59]张弛。因此，不寧腿綜合征可能是由于神經(jīng)黑色素細(xì)胞鐵攝取受損而導(dǎo)致的功能障礙。 這些患者通常接受多巴胺能藥物治療吞鸭。 檢查確診為RLS的患者的鐵質(zhì)狀況并在確實(shí)存在血清標(biāo)志物鐵缺乏癥的證據(jù)時(shí)補(bǔ)充鐵是合理的寺董。
5.5 鐵蛋白白內(nèi)障綜合征-鐵蛋白L高鐵蛋白血癥
據(jù)報(bào)道，在兩個(gè)意大利家庭中存在常染色體顯性遺傳綜合癥刻剥，導(dǎo)致在正常血清鐵和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和的情況下遮咖，先天性核性白內(nèi)障和血清鐵蛋白升高。 該綜合征歸因于該家族中L鐵蛋白mRNA調(diào)控元件的突變造虏。[60]與這種病因一致御吞，使用單克隆抗體進(jìn)行的研究顯示，受影響個(gè)體中鐵蛋白L亞基升高漓藕，但鐵蛋白H亞基未升高陶珠。 但是，尚不清楚鐵蛋白L的擾動如何導(dǎo)致晶狀體混濁61,62]享钞。
6. 未來方向/不斷發(fā)展的應(yīng)用
6.1 冠狀動脈疾病
在發(fā)達(dá)國家揍诽，冠狀動脈疾病是導(dǎo)致死亡的主要原因。 最近綜述了鐵超載與罹患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加之間的關(guān)系栗竖。[63]流行病學(xué)研究表明暑脆，血清鐵蛋白升高與冠心病和心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加之間存在相關(guān)性。[64]這種關(guān)聯(lián)最早由Salonen等人報(bào)道狐肢。 在芬蘭Kuopio缺血性心臟病危險(xiǎn)因素研究（KIHD）中添吗，對1,900多名平均隨訪3年的中年男性進(jìn)行了研究。[65]血清鐵蛋白≥200ug/L的男性發(fā)生心肌梗塞的風(fēng)險(xiǎn)高2.2倍份名。 這在LDL濃度較高的男性的關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)碟联。 在另一項(xiàng)研究中，Klipstein-Grobusch等人發(fā)現(xiàn)血清鐵蛋白與心肌梗塞風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)同窘，特別是在現(xiàn)在或以前的吸煙者中玄帕。[66]
相反，已證明鐵耗減低了其他心臟病事件中發(fā)生心肌梗塞的風(fēng)險(xiǎn)想邦。 經(jīng)靜脈切開以達(dá)到鐵耗竭狀態(tài)的31例患者的HDL裤纹，LDL，甘油三酸酯丧没，纖維蛋白原和血壓顯著降低鹰椒。 一項(xiàng)針對2500多名芬蘭男性的前瞻性5年隨訪研究表明，與非獻(xiàn)血者相比呕童，獻(xiàn)血者的心肌梗塞減少了86％漆际。[67]
盡管如此，有許多流行病學(xué)研究并未證實(shí)鐵的狀態(tài)與患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)之間存在直接關(guān)聯(lián)夺饲。 鐵蛋白水平升高是冠狀動脈疾病的促成因素或病因奸汇，還是疾病過程的副產(chǎn)物施符，這一問題將通過動脈粥樣硬化動物模型來解決，在該模型中可以產(chǎn)生鐵蛋白L或鐵蛋白H的轉(zhuǎn)基因過表達(dá)擂找。
6.2 鐵蛋白作為鐵濃縮劑和螯合劑靶標(biāo)
最近發(fā)現(xiàn)了鐵蛋白的新特性：門控的孔道戳吝。 這些在人類和細(xì)菌的鐵蛋白中高度保守。 可以通過突變贯涎，溫度和尿素的生理濃度來操縱孔門以選擇性地打開听哭，從而增加螯合劑的進(jìn)入。 未來的螯合劑可能針對鐵蛋白蛋白孔塘雳。 因此陆盘，存在一類更有效的低毒性的鐵蛋白特異性鐵螯合劑的潛力。[68]
6.3 鐵蛋白在惡性腫瘤中的作用
乳腺癌 過量鐵可以增強(qiáng)癌變的想法是一個(gè)有趣的想法败明。 游離鐵可引起氧化應(yīng)激和DNA損傷隘马。 動物模型表明，過量的游離鐵具有致癌性肩刃。 Kabat和Rohan最近審查了過量鐵在乳腺癌致癌作用中的證據(jù)祟霍。[69]氧化應(yīng)激是由活性氧引起的杏头，而活性氧的形成是由游離鐵介導(dǎo)的盈包。 從鐵蛋白和鐵血黃素釋放出的三價(jià)鐵（Fe3 +）被還原為二價(jià)鐵（Fe2 +），在存在超氧化物和過氧化氫（H2O2）的情況下醇王，它可以催化羥基（* OH）的形成呢燥。 羥基自由基是一種強(qiáng)大的氧化劑，可以促進(jìn)脂質(zhì)過氧化寓娩，誘變叛氨，DNA鏈斷裂，致癌基因激活和腫瘤抑制基因抑制棘伴。 關(guān)于脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物在乳腺癌中的作用存在矛盾的證據(jù)寞埠。
眾所周知，過量的鐵會改變T淋巴細(xì)胞亞群的分布并抑制輔助性T（CD4+）細(xì)胞的作用以及巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞的殺腫瘤作用焊夸。 在遺傳性血色素沉著病患者中仁连，鐵超負(fù)荷會增加抑制性T（CD8+）細(xì)胞的數(shù)量和活性，并減少CD4+細(xì)胞的數(shù)量和活性阱穗，從而導(dǎo)致CD8+：CD4+比率增加饭冬。 因此，認(rèn)為通過這些機(jī)制過量的鐵可能損害對癌細(xì)胞的監(jiān)測揪阶。
另外昌抠，鐵水平隨著年齡而累積的事實(shí)，尤其是在絕經(jīng)后的女性中鲁僚，可能會導(dǎo)致與年齡相關(guān)的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)炊苫。 然而裁厅，不知道乳房組織中的鐵水平是否隨著年齡增加而增加。
與正城劝或良性乳腺癌組織相比姐直，乳腺癌組織中的組織鐵蛋白水平已顯示高出六倍。[ 61蒋畜、70声畏、71]乳腺癌組織中的轉(zhuǎn)鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體蛋白水平也顯示較高。[72-74]此外姻成，與無乳腺癌女性的血清鐵蛋白正常的相比插龄，術(shù)前乳腺女性中有41％癌癥的血清鐵蛋白水平升高。此外科展，乳腺癌活檢組織中的鐵水平比未患乳腺癌的婦女的乳腺組織中的鐵水平高五倍均牢。[75]但是，迄今為止才睹，沒有研究表明鐵蛋白是癌癥的病因徘跪，而僅僅是血清血標(biāo)志物。據(jù)推測琅攘，鐵與乳癌的已知致癌物相互作用垮庐，特別是雌二醇，乙醇和電離輻射坞琴。鐵超載有利于活性氧的產(chǎn)生哨查，脂質(zhì)過氧化和DNA損傷。如果確實(shí)未來的研究表明體內(nèi)鐵含量過高會導(dǎo)致乳腺癌的發(fā)展剧辐，那么通過使用螯合劑來降低這種風(fēng)險(xiǎn)可能是可行的[76]寒亥。
6.4 骨髓移植患者
血清鐵蛋白最近已被鑒定為異基因干細(xì)胞移植患者的預(yù)后指標(biāo)。 Armand等人最近的一項(xiàng)研究報(bào)道了590名患者移植前鐵蛋白水平的結(jié)果荧关。[77]在急性髓細(xì)胞性白血病和骨髓增生異常綜合征患者中溉奕，鐵蛋白升高與死亡率增加獨(dú)立相關(guān)。 在懷疑患有鐵超負(fù)荷的移植性地中海貧血患者中忍啤，觀察到了類似的存活率改善效果加勤。[78]鐵超負(fù)荷（以血清鐵蛋白作為替代指標(biāo)）可能對移植存活率產(chǎn)生影響。 我們自己的數(shù)據(jù)支持了這一點(diǎn)檀轨，該數(shù)據(jù)表明胸竞，與單獨(dú)使用血清鐵蛋白相比，使用多種方法測量鐵超負(fù)荷與生存的關(guān)系更為密切参萄。[79]在移植的情境下卫枝，其他尚未進(jìn)行過測量鐵超負(fù)荷的非侵入性研究，例如T2 * MRI讹挎，也需要進(jìn)行研究校赤。
鐵超負(fù)荷似乎會增加與治療相關(guān)的死亡率（TRM）吆玖，而不是增加潛在疾病的侵襲性或復(fù)發(fā)率。[80马篮，81]究竟鐵超負(fù)荷如何增加TRM尚不清楚沾乘，但可能與感染率增加有關(guān)。 臨床前數(shù)據(jù)表明浑测，有效鐵的增加可能導(dǎo)致傳染性生物體的繁殖翅阵，例如細(xì)菌和真菌。[82]在尸體解剖中鐵超載的移植患者中迁央，有記錄的侵襲性曲霉病發(fā)生率明顯更高掷匠。[83]臨床上最相關(guān)的是觀察到，鐵超負(fù)荷者的致死性感染發(fā)生率高得多岖圈，[79]進(jìn)一步支持了鐵超負(fù)荷與感染之間的聯(lián)系讹语。
進(jìn)一步研究鐵超載在移植環(huán)境中的影響的前瞻性研究正在進(jìn)行中。[84]在地中海貧血癥中蜂科，螯合療法的使用已改善了預(yù)后[85]顽决，這表明鐵超載的早期治療可改善移植生存。 鑒于鐵蛋白的預(yù)后性和易用性导匣，可能會在移植環(huán)境中鐵超載的診斷和管理中發(fā)揮關(guān)鍵作用才菠。
6.5 鐵蛋白-結(jié)合蛋白/激肽原
血漿中的鐵蛋白-結(jié)合伴侶包括alpha 2巨球蛋白[86]，通過hemin[87]的載脂蛋白B和高分子量激肽原（HK）[88]逐抑。鐵蛋白/HK結(jié)合是對這些相互作用中透徹的一個(gè)鸠儿。 HK是內(nèi)在凝血級聯(lián)反應(yīng)中的輔助因子屹蚊，并在細(xì)胞表面被絲氨酸蛋白酶激肽釋放酶裂解厕氨，從而釋放緩激肽（BK）和兩鏈高分子量激肽原（HKa）[89]。 HK及其裂解產(chǎn)物與多種炎性疾病的進(jìn)展有關(guān)汹粤，包括哮喘[90]命斧，炎性腸病[91]和癌癥[92]。鐵蛋白通過與HK結(jié)合嘱兼，抑制激肽釋放酶介導(dǎo)的HK裂解[93]国葬。鐵蛋白還通過炎性蛋白酶嗜中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶和肥大細(xì)胞類胰蛋白酶抑制HK的切割。這種作用與鐵無關(guān)芹壕，因?yàn)檩d鐵蛋白（無鐵鐵蛋白）和全鐵蛋白（富鐵鐵蛋白）都顯示出這種特性[94]汇四。通過減少HK裂解，鐵蛋白可降低BK和HKa的水平踢涌，并可能抑制炎癥反應(yīng)通孽。確實(shí)，鐵蛋白睁壁，彈性蛋白酶和HK已顯示在肺炎小鼠模型中共定位在肺泡巨噬細(xì)胞中[94]背苦。 HK的調(diào)節(jié)可能代表鐵蛋白的獨(dú)立于鐵穩(wěn)態(tài)的新功能互捌。
