Sci Tra Med | 肝巨噬細(xì)胞清除肝炎中壞死肝細(xì)胞墩崩、減少肝纖維化

原創(chuàng)?夏天?圖靈基因?2022-12-05 10:16?發(fā)表于江蘇

收錄于合集#前沿分子生物學(xué)機(jī)制

撰文：夏天

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1剪决、驗(yàn)證了壞死性肝細(xì)胞（necHCs）在人類和小鼠NASH肝臟組織的積累與CD47以及肝巨噬細(xì)胞CD47受體SIRPα表達(dá)上調(diào)有關(guān)，而凋亡肝細(xì)胞與CD47-SIRPα軸作用無相關(guān)费就。

2裸卫、通過實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)了對比抗CD47治療仗岸，靶向抗SIRPα治療降低了非酒精性脂肪性肝炎（NAFLD）小鼠模型中肝臟組織炎性標(biāo)志物的表達(dá)诚镰，同時(shí)沒有出現(xiàn)抗CD47治療后引起的血細(xì)胞下降的不良反應(yīng)，揭示了在減少肝纖維化治療中遍搞，靶向抗SIRPα作用可能優(yōu)于抗CD47罗侯。

近日，來自哥倫比亞大學(xué)歐文醫(yī)學(xué)中心醫(yī)學(xué)系的研究人員Hongxue Shi等人溪猿，在《SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE》雜志上發(fā)表了名為“CD47-SIRPα?axis blockade in NASH promotes necroptotic hepatocyte clearance by liver macrophages and decreases hepatic fibrosis”的研究文章钩杰。研究者通過大量的研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，壞死性肝細(xì)胞（necHCs）在人類和小鼠NASH肝臟組織的積累與CD47以及肝巨噬細(xì)胞CD47受體SIRPα表達(dá)上調(diào)有關(guān)诊县，而這一作用機(jī)制與凋亡細(xì)胞無關(guān)讲弄。在體外或在誘導(dǎo)性肝細(xì)胞壞死的小鼠模型中，抗cd47或抗SIRPα的治療均增強(qiáng)了肝巨噬細(xì)胞對necHCs的清除能力翎冲，并抑制了肝星狀細(xì)胞（HSC）激活的標(biāo)志物垂睬。同時(shí)抗SIRPα治療避免了抗CD47?治療中引起小鼠貧血的不良反應(yīng)，顯示了更好的優(yōu)越性抗悍。這些發(fā)現(xiàn)表明CD47-SIRPα上調(diào)可能導(dǎo)致肝巨噬細(xì)胞清除necHCs減少驹饺、促進(jìn)非酒精性脂肪性肝炎向肝纖維化進(jìn)展，并建議將阻斷CD47-SIRPα軸作為減少necHCs在NASH肝臟中積累缴渊、抑制肝纖維化進(jìn)展的一種治療策略赏壹，其中靶向抗SIRPα作用可能優(yōu)于抗CD47。

非酒精性脂肪性肝蚕握印（NAFLD）是一個(gè)迅速增長的健康問題蝌借。在20 -30%的NAFLD患者中，會(huì)發(fā)生非酒精性脂肪性肝炎（NASH）指蚁，?表現(xiàn)為肝損傷菩佑、壞死性炎癥和纖維化。特別是NASH纖維化凝化，與肝硬化稍坯、肝功能衰竭和肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。

NASH的發(fā)生和進(jìn)展是由多種因素驅(qū)動(dòng)的搓劫，包括胰島素抵抗瞧哟、炎癥、氧化以及肝細(xì)胞死亡等枪向。細(xì)胞凋亡和壞死與NASH的發(fā)展和進(jìn)展有關(guān)勤揩，在各種小鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校种萍?xì)胞死亡已被證明可以改善NASH秘蛔。然而陨亡，當(dāng)在一項(xiàng)人類臨床試驗(yàn)中傍衡，通過抑制細(xì)胞死亡并沒有改善NASH的終點(diǎn)，特別是纖維化数苫。

本研究的總體目的是研究肝巨噬細(xì)胞與necHCs的相互作用對NASH進(jìn)展產(chǎn)生的影響聪舒，重點(diǎn)提出了CD47-SIRPα軸信號(hào)通路的增加抑制了肝巨噬細(xì)胞有效吞噬necHCs，促進(jìn)NASH進(jìn)展的假設(shè)虐急。在人和小鼠NASH模型出現(xiàn)肝細(xì)胞壞死后，測定其necHCs中CD47的表達(dá)滔迈。我們檢測了用抗CD47抗體或用AAV8-H1-shCD47阻斷CD47是否能促進(jìn)necHC的體內(nèi)外吞噬止吁。鑒于數(shù)據(jù)顯示出的抗CD47治療的副作用，研究者將注意力轉(zhuǎn)向SIRPα燎悍，發(fā)現(xiàn)抗SIRPα治療也可以增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對necHCs的吞噬敬惦、降低肝臟組織炎性標(biāo)志物的表達(dá)，從而抑制NASH進(jìn)展谈山，提示抗SIRPα作用可能優(yōu)于抗CD47俄删。

1、CD47+necHCs在人和小鼠NASH中增加

與脂肪變性或正常肝臟相比奏路，人NASH肝臟中CD47蛋白顯著升高畴椰。在NASH肝臟組織中，CD47與p-MLKL+（壞死標(biāo)志物）細(xì)胞共同表達(dá)鸽粉。建立FPC斜脂、HF-CDAA兩種小鼠MASH模型，在這兩種模型中触机，RIP3+表達(dá)的肝細(xì)胞中均觀察到CD47的表達(dá)帚戳，而RIP3-表達(dá)的肝細(xì)胞中很少觀察到CD47。通過構(gòu)建的體外細(xì)胞壞死模型發(fā)現(xiàn)儡首，體外necHCs上CD47強(qiáng)表達(dá)片任，而體外凋亡模型結(jié)果相反。

2蔬胯、在肝細(xì)胞壞死的小鼠模型中对供，阻斷CD47會(huì)增加肝巨噬細(xì)胞對necHCs的吞噬，并阻斷星狀細(xì)胞激活的標(biāo)志物笔宿。

在體外生成necHCs犁钟，經(jīng)抗CD47（實(shí)驗(yàn)組）或IgG（對照組）處理后與小鼠或人肝巨噬細(xì)胞共同孵育，結(jié)果抗CD47治療促進(jìn)了巨噬細(xì)胞對小鼠和人類necHCs的吞噬作用泼橘，而對凋亡細(xì)胞無明顯作用涝动。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，通過促進(jìn)肝細(xì)胞壞死炬灭，使肝細(xì)胞RIP3表達(dá)上調(diào)醋粟，血漿丙氨酸表達(dá)升高。向小鼠體內(nèi)注射抗CD47（實(shí)驗(yàn)組）或IgG（對照組），抗CD47治療組肝巨噬細(xì)胞對necHCs的吞噬作用增加米愿，同時(shí)抗CD47治療抑制了與活化的造血干細(xì)胞和肝纖維化相關(guān)的mRNA的表達(dá)以及炎癥標(biāo)志物Il1b的表達(dá)厦凤。

3、抗CD47治療和沉默肝細(xì)胞CD47表達(dá)使巨噬細(xì)胞對necHCs的吞噬作用增強(qiáng)育苟，并減輕肝纖維化较鼓。

我們在兩個(gè)飲食誘導(dǎo)的NASH小鼠模型中，測試了抗?CD47治療是否促進(jìn)肝巨噬細(xì)胞攝取necHCs并抑制NASH纖維化违柏〔├茫抗CD47治療增加了巨噬細(xì)胞吞噬RIP3+細(xì)胞的比例和數(shù)量，使總RIP3+?細(xì)胞數(shù)下降漱竖，與肝巨噬細(xì)胞對necHCs的吞噬增加相一致禽篱。抗CD47降低了纖維化馍惹、平滑肌肌動(dòng)蛋白與活化的造血干細(xì)胞和肝纖維化相關(guān)的mRNA的表達(dá)躺率。與IgG處理組相比，抗CD47組的膠原相關(guān)基因總體下降万矾〉恐ǎ抗CD47治療還降低了血漿ALT水平。

我們進(jìn)行了另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)勤众，用shCD47處理脂肪變性小鼠舆绎，以沉默肝細(xì)胞中的CD47。結(jié)果顯示shCD47治療后可導(dǎo)致肝細(xì)胞CD47表達(dá)下降約50%们颜，增加了巨噬細(xì)胞吞噬的RIP3+細(xì)胞的比例吕朵，降低了RIP3+細(xì)胞數(shù)目。與肝巨噬細(xì)胞對nechc的吞噬增加相一致窥突。shCD47降低了纖維化努溃、α?- SMA +?與活化的造血干細(xì)胞和肝纖維化相關(guān)的mRNA的表達(dá)，?也降低了血漿ALT水平阻问。

4梧税、人和小鼠NASH中SIRPα+巨噬細(xì)胞增加，抗SIRPα治療使巨噬細(xì)胞對necHCs的吞噬作用增強(qiáng)称近，并減輕肝纖維化第队。

在人NASH肝臟組織中，肝巨噬細(xì)胞中SIRPα的表達(dá)明顯上調(diào)刨秆。兩種飲食模式誘導(dǎo)的NASH小鼠的SIRPα表達(dá)也比正常小鼠肝臟或脂肪變性肝臟增加凳谦。為了檢測抗SIRPα是否能在體外改善巨噬細(xì)胞對necHCs的攝取，我們將小鼠肝巨噬細(xì)胞與necHCs+抗SIRPα或?qū)φ誌gG孵育衡未，觀察到抗SIRPα治療使巨噬細(xì)胞對necHCs的吞噬增加尸执。

與抗CD47治療一樣家凯，抗SIRPα治療增加了肝巨噬細(xì)胞對RIP3+細(xì)胞的吞噬，降低了RIP3+細(xì)胞的總數(shù)如失“砘澹抗SIRPα降低肝纖維化和α-SMA+區(qū)，降低與星狀細(xì)胞活化和肝纖維化相關(guān)的mRNA的表達(dá)褪贵〉嘀抗SIRPα治療也能降低血漿ALT和肝臟Il1b和Mcp1B表達(dá)。

為了檢測NASH發(fā)生前的抗SIRPα治療是否有益竭鞍，研究者通過給小鼠喂食HF-CDAA飲食導(dǎo)致肝脂肪變性和早期纖維化板惑，再接受抗SIRPα或IgG治療。該治療增加了肝巨噬細(xì)胞對RIP3+細(xì)胞的總數(shù)偎快，并降低了RIP3+細(xì)胞的總數(shù)∏⒔海抗-SIRPα減少肝纖維化和膠原沉積晒夹，減少α-SMA+面積和Opn+面積。因此姊氓，在早期NASH發(fā)生之前或之后丐怯，抗體介導(dǎo)的SIRPα中和可促進(jìn)necHCs被肝巨噬細(xì)胞吞噬，并抑制NASH纖維化的進(jìn)展翔横。

作者總結(jié)道：盡管我們對人NASH肝臟進(jìn)行了分析读跷，并對人nechc和人巨噬細(xì)胞進(jìn)行了體外實(shí)驗(yàn)，但我們在小鼠NASH中進(jìn)行的抗cd47/抗SIRPα治療研究是否會(huì)轉(zhuǎn)化為人NASH尚不確定禾唁。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中效览，靶向抗SIRPα降低了非酒精性脂肪性肝炎（NAFLD）小鼠模型中肝臟組織炎性標(biāo)志物的表達(dá)，同時(shí)沒有出現(xiàn)抗CD47治療后引起的血細(xì)胞下降的不良反應(yīng)荡短，這些數(shù)據(jù)表明丐枉，未來靶向SIRPα治療NASH可能使患者更能獲益。

教授介紹

Hongxue Shi教授掘托，就職于哥倫比亞大學(xué)歐文醫(yī)學(xué)中心醫(yī)學(xué)系瘦锹。致力于概念化、正式分析闪盔、調(diào)查弯院、方法、項(xiàng)目管理泪掀、資源听绳、監(jiān)督、驗(yàn)證族淮、可視化辫红、寫作-原始稿凭涂、寫作-審查和編輯。在腫瘤免疫治療及分子通路方面做出了杰出貢獻(xiàn)贴妻。

參考文獻(xiàn)

Hongxue Shi, Xiaobo Wang , Fang Li ,et al.CD47-SIRPα?axis blockade in NASH promotes necroptotic hepatocyte clearance by liver macrophages and decreases hepatic fibrosis.SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE 23 Nov 2022 Vol?14,?Issue?672.

DOI:10.1126/scitranslmed.abp8309