乙型肝炎病毒（HBV）是一種DNA病毒纹烹，其神通廣大之能夠引起持續(xù)性感染澳化，最終導(dǎo)致肝硬化和肝細(xì)胞癌。HBV具有獨(dú)特的逃避先天免疫系統(tǒng)檢測(cè)的能力源梭，特別是CD8+ T細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生抗病毒細(xì)胞因子和消除受感染的肝細(xì)胞娱俺。

慢性HBV感染通常經(jīng)歷一個(gè)“高復(fù)制、低炎癥期”的早期階段废麻，由于抗病毒藥物在感染早期效果不佳荠卷，免疫調(diào)節(jié)成為增強(qiáng)其抗病毒效果的潛在補(bǔ)充策略。逆轉(zhuǎn)CD8+ T細(xì)胞功能障礙是治療慢性HBV感染的關(guān)鍵烛愧，但具體的分子靶點(diǎn)尚不清楚僵朗。HBV感染中T細(xì)胞功能障礙的獨(dú)特特征有待進(jìn)一步探索。

近日屑彻，來(lái)自意大利圣拉斐爾生命健康大學(xué)的Matteo Iannacone研究小組在Cell雜志上發(fā)表題為Therapeutic potential of co-signaling receptor modulation in hepatitis B的研究論文，這篇文章追蹤了功能障礙HBV特異性CD8+ T細(xì)胞的軌跡和命運(yùn)顶吮，發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞誘導(dǎo)功能失調(diào)的CD8+T細(xì)胞中的關(guān)鍵共信號(hào)受體調(diào)節(jié)社牲，進(jìn)一步調(diào)節(jié)共信號(hào)受體，有望治療慢性HBV感染悴了。

為了揭示HBV特異性功能失調(diào)的CD8+ T細(xì)胞免疫共信號(hào)景觀搏恤，作者分析了肝臟中肝內(nèi)啟動(dòng)（hepatocellular priming）的HBV抗原識(shí)別后誘導(dǎo)的共抑制和共刺激受體的表達(dá)，提供了功能失調(diào)的HBV特異性CD8+ T細(xì)胞中誘導(dǎo)的共信號(hào)受體的圖譜湃交，并揭示了干預(yù)治療的潛在靶點(diǎn)（圖1）熟空。在上調(diào)的共抑制受體中，Pdcd1搞莺、Ctla4和Lag3表現(xiàn)最為突出息罗，它們分別編碼PD-1、CTLA-4和LAG-3才沧。在早期上調(diào)的共刺激受體中迈喉，有腫瘤壞死因子（TNF）受體超家族成員绍刮，分別是編碼OX40和4-1BB 的Tnfrsf4和Tnfrsf9，以及編碼ICOS的Icos挨摸。

通過(guò)研究肝臟功能失調(diào)的CD8+ T細(xì)胞對(duì)共信號(hào)受體調(diào)節(jié)的敏感性孩革，發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)啟動(dòng)的功能失調(diào)的CD8+T細(xì)胞對(duì)共抑制受體阻斷無(wú)反應(yīng)。作者進(jìn)一步評(píng)估了激動(dòng)劑單克隆抗體激活I(lǐng)COS得运、OX40或4-1BB對(duì)功能失調(diào)的CD8+ T細(xì)胞的影響膝蜈，是OX40和4-1BB的激動(dòng)作用，而不是ICOS熔掺，引發(fā)了肝內(nèi)白細(xì)胞的增加饱搏，并導(dǎo)致HBV核心抗原特異CD8+效應(yīng)T細(xì)胞（Cor93 CD8+ T細(xì)胞）幾乎100倍的擴(kuò)增，其IFN-g產(chǎn)生和細(xì)胞毒性能力顯著增強(qiáng)瞬女。因此窍帝，OX40和4-1BB激動(dòng)作用導(dǎo)致肝內(nèi)HBV復(fù)制受到抑制，并引發(fā)壞死性炎癥簇形成诽偷，散布在整個(gè)肝實(shí)質(zhì)中坤学，盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)肝內(nèi)啟動(dòng)的功能失調(diào)的CD8+T細(xì)胞的影響很小，當(dāng)檢查點(diǎn)抑制失敗時(shí)报慕，4-1BB和OX40激活可恢復(fù)T細(xì)胞功能深浮，OX40和4-1BB激動(dòng)有效地將這些細(xì)胞轉(zhuǎn)化為抗病毒效應(yīng)器。

作者還探討了肝內(nèi)啟動(dòng)如何產(chǎn)生穩(wěn)定且異質(zhì)的功能失調(diào)的CD8+ T細(xì)胞群眠冈，這些細(xì)胞在長(zhǎng)時(shí)間抗原（Ag）刺激下展現(xiàn)出能夠自我更新且壽命長(zhǎng)的特性飞苇。特別是慢性乙型肝炎病毒（CHB）感染背景下，這些功能失調(diào)的T細(xì)胞與記憶性T細(xì)胞在活力和基因表達(dá)上存在差異蜗顽。肝細(xì)胞（HC）啟動(dòng)的T細(xì)胞表現(xiàn)出獨(dú)特的壽命和基因表達(dá)模式布卡，包括與T細(xì)胞衰竭、肝臟駐留記憶（TRM）細(xì)胞相關(guān)的標(biāo)記物的高表達(dá)雇盖，以及IFN-g的低表達(dá)忿等。肝內(nèi)啟動(dòng)產(chǎn)生了穩(wěn)定且異質(zhì)的功能失調(diào)的CD8+T細(xì)胞群。

作者通過(guò)RNA速度分析揭示了HC啟動(dòng)的Dys-TRM1崔挖、Dys-TSL和Dys-TRM2三個(gè)亞群之間的發(fā)育關(guān)系（圖2）贸街。Dys-TRM2的主要亞群主要由Dys-TRM1和Dys-TSL以及增殖細(xì)胞構(gòu)成，且Dys-TRM1和Dys-TSL的Ki67+細(xì)胞比例較高狸相。Dys-TRM1和Dys-TSL具有更高的發(fā)育潛力和增殖能力薛匪，Dys-TSL顯示出分化為Dys-TSL和Dys-TRM亞群的能力，體現(xiàn)了高可塑性和增殖潛力脓鹃，Dys-TSL在T細(xì)胞亞群中具有重要地位逸尖。

肝內(nèi)啟動(dòng)的CD8+T細(xì)胞展現(xiàn)出與經(jīng)典T細(xì)胞耗竭完全不同的獨(dú)特功能失調(diào)特征，提示其與慢性重組淋巴細(xì)胞性感染中的T細(xì)胞耗竭在分子機(jī)制上有所不同。在慢性抗原刺激下冷溶，與OX40相比渐白，4-1BB的刺激能顯著促進(jìn)T細(xì)胞的再生和功能恢復(fù)。特別是在針對(duì)HBV的慢性感染環(huán)境中逞频，4-1BB的激活不僅增加了T細(xì)胞的數(shù)量纯衍，還促進(jìn)了特定功能失調(diào)T細(xì)胞亞群（SLAMF6+CD48低Dys-TSL）的擴(kuò)張，并增強(qiáng)了CD8+T細(xì)胞對(duì)感染細(xì)胞的裂解能力苗胀，抑制了HBV的復(fù)制襟诸。表明4-1BB是一個(gè)有效的共受體調(diào)節(jié)靶點(diǎn)，可用于恢復(fù)慢性感染中CD8+T細(xì)胞的功能障礙狀態(tài)基协。

從機(jī)制上看歌亲，4-1BB激動(dòng)劑在促進(jìn)T細(xì)胞功能轉(zhuǎn)換中的作用與增殖無(wú)關(guān)，但能夠增強(qiáng)IFN-g的產(chǎn)生澜驮，4-1BB在多個(gè)功能失調(diào)的T細(xì)胞亞群中廣泛表達(dá)陷揪，使得其能夠啟動(dòng)更全面的T細(xì)胞再活化，促進(jìn)其向分化程度較低杂穷、更像祖細(xì)胞的狀態(tài)轉(zhuǎn)變悍缠。

在年輕的HBeAg+CHB（乙型肝炎病毒e抗原陽(yáng)性的慢性乙型肝炎）感染患者中，與OX40配體（OX40L）或阻斷抗人PD-1 mAb相比耐量，4-1BBL顯著增加了由HBV核心或聚合酶肽庫(kù)刺激的CD8+T細(xì)胞中IFN-g和TNF-a的產(chǎn)生飞蚓，并上調(diào)了CD107a的表達(dá)，驗(yàn)證了在HBeAg+CHB患者中廊蜒，激活4-1BB是恢復(fù)功能失調(diào)CD8+T細(xì)胞活力的最有效方法趴拧。

綜上所述，這項(xiàng)研究深入探討了肝細(xì)胞啟動(dòng)過(guò)程中山叮，共信號(hào)受體在功能失調(diào)的HBV特異性CD8+ T細(xì)胞中的作用著榴，并追蹤了這些細(xì)胞的軌跡和命運(yùn)（圖3）。盡管阻斷共抑制受體對(duì)恢復(fù)細(xì)胞功能效果有限屁倔，但激活4-1BB和OX40能將這些細(xì)胞轉(zhuǎn)化為抗病毒效應(yīng)器兄渺。長(zhǎng)期刺激下，這些細(xì)胞形成了具有獨(dú)特轉(zhuǎn)錄譜的具備自我更新汰现、長(zhǎng)壽命的異質(zhì)亞群，包括功能失調(diào)的祖細(xì)胞/干細(xì)胞樣TSL亞群和兩種功能失調(diào)的組織駐留記憶TRM亞群叔壤。在慢性感染情況下瞎饲，僅4-1BB刺激就顯示出了抗病毒活性，尤其在HBeAg+慢性患者中炼绘，4-1BB激活顯著恢復(fù)了功能失調(diào)的CD8+ T細(xì)胞的活力嗅战。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)為開(kāi)發(fā)針對(duì)HBV感染及其并發(fā)癥的免疫調(diào)節(jié)劑提供了重要的見(jiàn)解。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.05.038