Nature | 腫瘤驅(qū)動(dòng)突變?cè)诎┌Y生長和免疫反應(yīng)之間的妥協(xié)

原創(chuàng)?驕陽似我?圖靈基因?2022-06-08 09:08?發(fā)表于江蘇

收錄于合集#前沿分子生物學(xué)機(jī)制

撰文：驕陽似我

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亮點(diǎn)：

1.?作者基于新抗原的免疫治療建立了一個(gè)預(yù)測治療靶向策略的數(shù)學(xué)模型垮卓，即一個(gè)“自由適應(yīng)度”函數(shù)梦染，以TP53為例通過這個(gè)數(shù)學(xué)模型重點(diǎn)解釋了常見的癌癥基因分布。

2.?作者通過這個(gè)模型量化了功能改變和免疫監(jiān)測。預(yù)測了卵巢癌和膀胱癌中的一些TP53熱點(diǎn)對(duì)免疫靶向有不同的易感性，這個(gè)模型也有利于對(duì)于預(yù)測李-弗拉梅尼綜合征患者的癌癥發(fā)病年齡。

近期，在Nature雜志上發(fā)表了一篇名為“Tumour driver mutations compromise between cancer growth and immune responses”的文章，本文的作者是世界著名癌癥研究中心——斯隆凱特琳癌癥研究中心的計(jì)算生物學(xué)家David Hoyos博士吴攒。作者利用計(jì)算生物學(xué)的方法構(gòu)建了一個(gè)用于癌癥基因分布的數(shù)學(xué)模型，這個(gè)模型不僅可以解釋常見癌癥基因的分布砂蔽，并且在免疫監(jiān)測洼怔，癌癥預(yù)測方面也具有重大的應(yīng)用。

盡管腫瘤的進(jìn)化通匙蠹荩看起來很混亂镣隶，但它通常是由“熱點(diǎn)”突變驅(qū)動(dòng)的——這些突變發(fā)生在特定基因區(qū)域的頻率比偶然預(yù)期的要高极谊。這些突變往往出現(xiàn)在有限的腫瘤抑制基因和致癌基因中。一個(gè)典型的例子是腫瘤抑制因子TP53安岂，它在超過50%的癌癥中發(fā)生突變轻猖，通常在一組狹窄的熱點(diǎn)區(qū)域。關(guān)于為什么熱點(diǎn)突變?nèi)绱顺掷m(xù)發(fā)生域那，有許多假設(shè)咙边，包括偏置的突變率，驅(qū)動(dòng)致癌的能力更強(qiáng)次员，以及編碼的突變蛋白可以逃避免疫系統(tǒng)的可能性败许。然而，這些假設(shè)通常是經(jīng)過單獨(dú)測試的淑蔚，限制了它們的范圍市殷，并可能阻礙預(yù)防和治療。如果一個(gè)熱點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)僅僅是因?yàn)樗蝗菀妆幻庖呦到y(tǒng)調(diào)查束倍，那么它產(chǎn)生的改變的肽——被稱為新抗原——可能是基于免疫的治療的不良目標(biāo)被丧。但是，如果一個(gè)熱點(diǎn)的流行有另一個(gè)原因（如促進(jìn)腫瘤的功能）绪妹，并且它可以被免疫系統(tǒng)識(shí)別，那么它將是這類治療的一個(gè)有吸引力的目標(biāo)柿究。這是因?yàn)樵S多人的癌癥都需要這些突變邮旷，從而將新抗原呈現(xiàn)給免疫系統(tǒng)。因此蝇摸，理解熱點(diǎn)產(chǎn)生機(jī)制對(duì)于癌癥的理論和實(shí)踐理解非常重要婶肩。圖1.驅(qū)動(dòng)基因熱點(diǎn)區(qū)域高度保守，新抗原呈遞相對(duì)較差

作者嘗試去建立一個(gè)數(shù)學(xué)模型貌夕，可以解釋常見的癌癥驅(qū)動(dòng)基因的突變分布律歼，比如TP53。利用統(tǒng)計(jì)物理學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)的概念啡专，他們開發(fā)了一個(gè)“自由適應(yīng)度”函數(shù)（類似于一個(gè)關(guān)于自由能的函數(shù)）险毁。這包含了背景突變過程、突變p53蛋白功能的改變以及p53新抗原避免免疫監(jiān)視的程度们童。作者量化了功能改變和免疫監(jiān)測的基本約束畔况。他們發(fā)現(xiàn)，改變正常蛋白質(zhì)功能的驅(qū)動(dòng)基因的熱點(diǎn)突變可能不能同時(shí)避免免疫監(jiān)視慧库；如果突變能夠耐受監(jiān)視跷跪，它們可能不太可能改變蛋白質(zhì)功能。圖2.突變體p53適應(yīng)度模型量化了癌原性和免疫原性之間的權(quán)衡

作者通過上述結(jié)果預(yù)測：一些TP53熱點(diǎn)可能使新抗原比其他抗原更具靶向性齐板。為了驗(yàn)證這樣一個(gè)結(jié)果吵瞻，作者在健康人和癌癥患者中做了模型驗(yàn)證葛菇。他們的模型預(yù)測，卵巢癌和膀胱癌中的一些TP53熱點(diǎn)對(duì)免疫靶向有不同的易感性橡羞。在100多名健康捐贈(zèng)者中對(duì)TP53熱點(diǎn)新抗原的大規(guī)模篩查也發(fā)現(xiàn)了類似的發(fā)現(xiàn)眯停。此外，該模型預(yù)測了多組患者（包括接受免疫治療的個(gè)體）的總生存期尉姨，并有助于預(yù)測李-弗拉梅尼綜合征患者的癌癥發(fā)病年齡庵朝，這些患者因種系（遺傳性）TP53突變而易患癌癥。圖3.在健康供體和癌癥患者中又厉，對(duì)突變的p53新表位的差異反應(yīng)性的驗(yàn)證

癌癥中的TP53熱點(diǎn)是否已經(jīng)在癌前組織中以同樣高的頻率被觀察到呢九府？通過分析作者發(fā)現(xiàn)了與癌變病變相同的熱點(diǎn)。然而覆致，它們的頻率的排名發(fā)生了改變侄旬，這意味著，在它們第一次出現(xiàn)時(shí)煌妈，熱點(diǎn)突變可能還沒有避免免疫監(jiān)測儡羔，而是優(yōu)先考慮致癌功能。令人驚訝的是璧诵，作者的工作表明汰蜘，免疫監(jiān)測在向癌變狀態(tài)的過渡期間是可測量的，而不是在熱點(diǎn)形成的開始時(shí)之宿。

圖4.突變p53適應(yīng)度告知腫瘤發(fā)病年齡和非腫瘤性TP53突變分布

作者的這項(xiàng)研究通過一種數(shù)學(xué)模型方法族操，解決了癌癥中廣泛而有趣的問題：突變的癌原性和免疫原性之間的復(fù)雜關(guān)系。作者得出了熱點(diǎn)的癌癥驅(qū)動(dòng)功能與其新抗原的免疫原性之間的權(quán)衡比被，這位于建立的“自由適應(yīng)度”數(shù)學(xué)模型中色难。這意味著，一些熱點(diǎn)在免疫系統(tǒng)中可能比其他熱點(diǎn)更明顯等缀，使它們成為精確免疫治療的更好靶點(diǎn)枷莉，對(duì)于新抗原的免疫療法具有重要的意義。這項(xiàng)研究是一次雄心勃勃的嘗試尺迂，一個(gè)結(jié)合癌癥發(fā)展和治療潛力的兩個(gè)要素的重要努力笤妙。

教授介紹：

David Hoyos

David Hoyos博士，計(jì)算生物學(xué)家枪狂，任職于美國紐約斯隆凱特琳癌癥研究中心危喉。聚焦于生物信息學(xué)與腫瘤學(xué)研究，目前David Hoyos博士的研究在高分辨率定量免疫學(xué)和免疫驅(qū)動(dòng)病原菌進(jìn)化方面取得了重大進(jìn)展州疾。通過對(duì)腫瘤學(xué)的相關(guān)問題進(jìn)行計(jì)算分析辜限，將這些方法應(yīng)用于癌癥免疫學(xué)和免疫治療中的問題。

參考文獻(xiàn)：

[1]?Hoyos,D .Tumour driver mutations compromise betweencancer growth and immune responses?[J].?Nature. 2022 May 11:1586-022-01138-8

[2]?David Hoyos,Roberta Zappasod. Fundamental immune–oncogenicity trade-offs define driver mutation?fitness[J].?Nature. 2022 Mar 28