慢乙肝患者接受聚乙二醇干擾素α（PEG IFNα）治療的臨床療效存在顯著個(gè)體差異明郭，更好地了解與PEG IFNα療效相關(guān)的病毒學(xué)及宿主因素可能有助于提高療效炫彩，實(shí)現(xiàn)更好的個(gè)體化治療。近期已有多項(xiàng)研究報(bào)道三基序蛋白（TRIM）家族成員如TRIM22、TRIM26 rs116806878可作為預(yù)測(cè)PEG IFNα治療應(yīng)答的潛在生物標(biāo)志物（二）。
重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院的秦波教授團(tuán)隊(duì)既往已發(fā)表研究證實(shí)IFNα可誘導(dǎo)TRIM38的表達(dá)炕倘，TRIM38高表達(dá)可抑制HBV的復(fù)制及基因表達(dá)，并增強(qiáng)IFNα的抗病毒作用翰撑，治療過程中較高的TRIM38水平是預(yù)測(cè)PEG IFNα治療應(yīng)答的有效生物標(biāo)志物罩旋。近期，該團(tuán)隊(duì)再次發(fā)表研究表明额嘿，在PEG IFNα治療HBeAg陰性慢性HBV感染者時(shí)瘸恼，早期更高的TRIM19及TRIM38水平均與較好的治療應(yīng)答以及更好的HBsAg清除率有關(guān)，治療24周時(shí) TRIM19與TRIM38 mRNA的變化值可較好預(yù)測(cè)其對(duì)PEG IFNα的治療應(yīng)答册养。
研究方法：
01东帅、入組人群
該前瞻性觀察隊(duì)列研究納入43例于2021年1月至2022年1月期間在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院接受PEG IFNα治療的HBeAg陰性慢性HBV感染者。患者年齡為18 - 65歲球拦，診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)AASLD2018指南：HBsAg陽性靠闭，HBeAg陰性，HBeAb陽性坎炼，HBcAb陽性愧膀，HBV DNA < 2000 IU/mL，肝功能正常谣光，無或輕度肝組織炎癥/肝纖維化檩淋。此外，研究還納入32例初治慢乙肝（CHB）患者及19例健康對(duì)照者（HCs）萄金。
02蟀悦、HBeAg陰性慢性HBV感染者經(jīng)PEG IFNα治療后的分組
應(yīng)答組（R組）為PEG IFNα治療48周后，HBV DNA下降> 2 log10 IU/mL或HBsAg迅速下降（HBsAg下降> 1 log10 IU/mL或HBsAg清除）的患者氧敢；其余患者歸為無應(yīng)答組（NR組）日戈。
血清學(xué)應(yīng)答組（SR組）為在PEG IFNα治療期間獲得HBsAg清除或HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者；其余患者歸為無血清學(xué)應(yīng)答組（NSR組）孙乖。
03浙炼、檢測(cè)指標(biāo)
HBeAg陰性慢性HBV感染者接受PEG IFNα治療48周，在基線和此后每12周檢測(cè)HBsAg唯袄、HBV DNA弯屈、肝功能和血常規(guī)。在基線恋拷、12周和24周后采集外周血樣本资厉，分離PBMCs并檢測(cè)TRIM19和TRIM38 mRNA水平。初治CHB患者和健康對(duì)照者僅在基線時(shí)接受檢測(cè)梅掠。
研究結(jié)果
一. PEG IFNα治療HBeAg陰性慢性HBV感染者48周的HBsAg清除率為25.58%
HBeAg陰性慢性HBV感染者經(jīng)PEG IFNα治療48周時(shí)HBsAg清除率為25.58%酌住。基線時(shí)阎抒，健康對(duì)照（HCs）組酪我、初治CHB患者組和PEG IFNα治療的HBeAg陰性慢性HBV感染者組間的性別、年齡且叁、ALT都哭、AST及白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）無顯著性差異（P 均 > 0.05）。
各組患者的基線特征
43例HBeAg陰性慢性HBV感染者接受PEG IFNα治療48周逞带，1例在PEG IFNα治療12周時(shí)獲得HBsAg清除欺矫，24周、36周和48周時(shí)HBsAg清除率分別為9.30%展氓、11.63%和25.58%穆趴。24周、36周和48周的HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為6.98%遇汞、9.30%和13.95%未妹。
PEG IFNα治療期間HBeAg陰性慢性HBV感染者的HBsAg清除率及血清學(xué)轉(zhuǎn)換率
二. 各人群基線時(shí)TRIM19/38 mRNA水平及其與病毒學(xué)指標(biāo)的關(guān)系
01、初治慢乙肝患者的TRIM19/38 mRNA水平顯著低于健康對(duì)照者
比較基線時(shí)健康對(duì)照組和初治CHB組PBMCs中的TRIM19/38 mRNA水平空入，結(jié)果顯示初治CHB組PBMCs中TRIM19（P = 0.0429）和TRIM38（P = 0.0120）mRNA水平顯著低于健康對(duì)照組（圖A,B）络它。
基線時(shí)初治CHB患者與健康對(duì)照者PBMCs中
TRIM19 mRNA（A）和TRIM38 mRNA（B）水平比較
02、HBeAg陰性慢性HBV感染者基線時(shí)的TRIM19/38 mRNA水平與HBV DNA及ALT水平呈負(fù)相關(guān)
分析基線時(shí)HBeAg陰性慢性HBV感染者的PBMCs中TRIM19/38 mRNA水平與HBV病毒學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性歪赢。結(jié)果顯示TRIM19和TRIM38 mRNA水平與HBsAg水平無顯著相關(guān)（圖A,D）化戳。TRIM19 mRNA水平（r = -0.1216, P = 0.0219）及TRIM38 mRNA水平（r = -0.1591, P = 0.0081）與HBV DNA均呈負(fù)相關(guān)（圖B,E）。TRIM19 mRNA水平（r = -0.2379, P = 0.0009）及TRIM38 mRNA水平（r = -0.1758, P = 0.0051）與ALT均呈負(fù)相關(guān)（圖C,F）埋凯。
基線時(shí)IHCs的TRIM19/38 mRNA水平與HBsAg（A,D）点楼、
HBV DNA（B,E）和ALT（C,F）的相關(guān)性分析
三. HBeAg陰性慢性HBV感染者的TRIM19/38 mRNA水平與PEG IFNα的治療應(yīng)答及臨床治愈的關(guān)系
01、PEG IFNα治療早期較高的TRIM19/38 mRNA水平與治療應(yīng)答更佳相關(guān)
根據(jù)PEG IFNα治療第48周時(shí)HBV DNA和HBsAg水平的變化將HBeAg陰性慢性HBV感染者分為應(yīng)答組（R組递鹉，n = 16）和無應(yīng)答組（NR組盟步，n = 27）□锝幔基線時(shí)却盘，兩組的血清HBsAg水平相似，但R組的HBV DNA水平顯著低于NR組（P = 0.0022）媳拴，R組的ALT水平顯著高于NR組（P = 0.0025）黄橘。治療12周和24周時(shí)R組的HBsAg水平（P = 0.0004, 12w；P < 0.0001, 24w）顯著低于NR組屈溉，ALT水平（P = 0.0019, 12w）和AST水平（P = 0.0001, 12w）顯著高于NR組塞关。
HBeAg陰性慢性HBV感染者中應(yīng)答組（R組）
與無應(yīng)答組（NR組）的臨床特征比較
相較于基線，治療24周時(shí)R組的TRIM19 mRNA水平顯著更高（P = 0.0203）子巾，12周和24周時(shí)R組的TRIM38 mRNA水平均顯著更高（P = 0.0042; P = 0.0002）（圖A,B）帆赢。
HBeAg陰性慢性HBV感染者中R組治療期間
TRIM19 mRNA（A）和TRIM38 mRNA（B）水平的動(dòng)態(tài)變化相較于基線小压，NR組治療12周和24周時(shí)TRIM19/38 mRNA水平無明顯升高（圖C,D）。
HBeAg陰性慢性HBV感染者中NR組治療期間
TRIM19 mRNA（C）和TRIM38 mRNA（D）
水平的動(dòng)態(tài)變化比較治療期間R組和NR組的TRIM19 mRNA和TRIM38 mRNA水平發(fā)現(xiàn)椰于，治療24周時(shí)R組的TRIM19 mRNA水平顯著高于NR組（P = 0.0061）怠益。R組的TRIM38 mRNA水平在12周和24周時(shí)均顯著高于NR組（P = 0.0081; P = 0.0001）（圖E,F）。
比較HBeAg陰性慢性HBV感染者中R組和NR組治療前瘾婿、
治療12周和治療24周時(shí)TRIM19 mRNA（E）
和TRIM38 mRNA（F）水平比較提示在PEG IFNα治療早期蜻牢，R組的TRIM19/38 mRNA水平高于NR組，較高的TRIM19/38 mRNA水平可能與PEG IFNα治療應(yīng)答更佳相關(guān)偏陪。
02抢呆、PEG IFNα治療24周時(shí)TRIM19/38 mRNA水平更高可能與更高的HBsAg清除率或血清學(xué)轉(zhuǎn)換率相關(guān)
根據(jù)是否獲得HBsAg清除或血清學(xué)轉(zhuǎn)換將PEG IFNα治療的HBeAg陰性慢性HBV感染者分為血清學(xué)應(yīng)答組（SR組, n = 11）和無血清學(xué)應(yīng)答組（NSR組, n = 32）〉亚基線時(shí)兩組的HBV DNA抱虐、ALT和AST水平相似，但SR組的血清HBsAg顯著低于NSR組（P = 0.0006）揪罕。PEG IFNα治療后SR組的HBsAg（P < 0.0001, 12w; P < 0.0001, 24w）顯著低于NSR組梯码；SR組的ALT（P = 0.0001, 12w）和AST（P = 0.0001, 12w）水平顯著高于NSR組。
HBeAg陰性慢性HBV感染者中血清學(xué)應(yīng)答組（SR組）與
無血清學(xué)應(yīng)答組（NSR組）的臨床特征比較
治療12周時(shí)好啰，SR組和NSR組的TRIM19/38 mRNA水平均有所升高轩娶，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療24周時(shí)框往，SR組的TRIM19（P = 0.0296）和TRIM38（P = 0.0041）mRNA水平均顯著高于NSR組（圖A,B）鳄抒。提示較高的TRIM19/38 mRNA水平可能與PEG IFNα治療早期更高的HBsAg清除率或血清學(xué)轉(zhuǎn)換率有關(guān)。
HBeAg陰性慢性HBV感染者中SR組和NSR組治療前椰弊、
治療12周和24周時(shí)TRIM19 mRNA（A）
和TRIM38 mRNA（B）水平比較
03许溅、從基線至治療24周時(shí)的TRIM19/38 mRNA變化值可較好預(yù)測(cè)HBeAg陰性慢性HBV感染者對(duì)PEG IFNα的治療應(yīng)答
進(jìn)一步評(píng)估HBeAg陰性慢性HBV感染者的TRIM19/38 mRNA水平與PEG IFNα治療應(yīng)答之間的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，R組從基線至治療24周時(shí)的TRIM19 mRNA水平變化值（FC-TRIM19wk24/wk0）顯著高于NR組（P = 0.0139, 圖A）秉版；R組從基線至治療24周時(shí)的TRIM38 mRNA水平變化值（FC-TRIM38wk24/wk0）也顯著高于NR組（P = 0.0352, 圖B）贤重。
基線至治療24周，R組和NR組PBMCs中
TRIM19 mRNA（A）和TRIM38 mRNA（B）水平的變化
受試者工作特征（ROC）曲線分析顯示清焕，FC-TRIM19/38wk24/wk0均能較好預(yù)測(cè)HBeAg陰性慢性HBV感染者對(duì)PEG IFNα的治療應(yīng)答并蝗。FC-TRIM19wk24/wk0的AUC為0.694 (P = 0.0348，圖C)秸妥，最佳臨界值為1.263滚停，靈敏度為48.15%，特異性為87.50%粥惧。FC-TRIM38wk24/wk0的AUC為0.757（P = 0.0053键畴，圖D），最佳臨界值為1.381突雪，靈敏度和特異性分別為70.37%和87.50%起惕。
FC-TRIM19/38wk24/wk0預(yù)測(cè)HBeAg陰性慢性HBV感染者
對(duì)PEG IFNα治療應(yīng)答的ROC曲線圖
肝霖君有話說
本研究的人群為AASLD指南定義的HBeAg陰性慢性HBV感染者涡贱，對(duì)HBsAg水平無閾值要求，因此其HBsAg清除率與我國(guó)指南定義的非活動(dòng)性HBsAg攜帶人群（IHCs）有差異惹想。研究發(fā)現(xiàn)這類人群基線時(shí)TRIM19/38 mRNA水平與HBV DNA和ALT呈負(fù)相關(guān)盼产。可能是由于TRIM19/TRIM38被HBV抑制進(jìn)而導(dǎo)致TRIM19/38 mRNA水平下降勺馆，證明TRIM19/38可能與HBV感染有關(guān)。
進(jìn)一步研究顯示侨核，PEG IFNα早期治療應(yīng)答組的TRIM19/38 mRNA水平顯著高于未應(yīng)答組草穆，治療24周時(shí)血清學(xué)應(yīng)答組的TRIM19/38 mRNA水平顯著高于無血清學(xué)應(yīng)答組；且基線至治療24周時(shí)TRIM19/38 mRNA水平的變化值均可較好預(yù)測(cè)其對(duì)PEG IFNα的治療應(yīng)答搓译。既往有研究探索證實(shí)HBcrAg悲柱、HBsAg的組成（大表面蛋白和中表面蛋白）及基線血清免疫球蛋白G（IgG）等也可以預(yù)測(cè)PEG IFNα治療IHCs人群的HBsAg清除（相關(guān)鏈接一、三）些己。隨著抗病毒治療適應(yīng)證的不斷拓展以及各類人群臨床治愈證據(jù)的不斷累積豌鸡，探索更多有利于臨床實(shí)踐的預(yù)測(cè)指標(biāo)非常有價(jià)值。
參考文獻(xiàn)：
Luo H, Tan G, Hu X, et al. Triple motif proteins 19 and 38 correlated with treatment responses and HBsAg clearance in HBeAg-negative chronic hepatitis B patients during peg-IFN-α therapy[J]. Virol J. 2023; 20(1): 161.
