影響因子：8.786

不管是SCI還是國自然，乳酸化修飾都可謂是一個超級大熱現(xiàn)象。檢索乳酸化修飾在腫瘤中的研究有55篇也拜，幾乎一半是10+的文章以舒，nature等核心期刊均有發(fā)文。

而在生信文章方面慢哈，乳酸化修飾的生信文章可以說極少蔓钟，結合TCGA關鍵詞目前還檢索不到。所以說目前做乳酸化相關生信文章一定可以趕在第一梯隊卵贱，發(fā)文章滥沫！

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研究概述：乳酸是糖酵解的最終產(chǎn)物兰绣，是線粒體呼吸的關鍵能量來源，還是葡萄糖生成的前體和信號分子编振。

本文簡要總結了有關乳酸代謝的新概念如乳酸穿梭缀辩、乳酸穩(wěn)態(tài)和乳酸微環(huán)境相互作用。

積累的證據(jù)表明踪央，乳酸介導的免疫細胞重新編程和細胞可塑性的增強有助于建立疾病特異性免疫狀態(tài)雌澄。

翻譯后組蛋白修飾創(chuàng)建代碼，作為新陳代謝的關鍵傳感器杯瞻，負責將代謝變化轉化為穩(wěn)定的基因表達模式镐牺。

在本綜述中，作者描述了一種新的乳酸誘導組蛋白修飾魁莉，組蛋白賴氨酸乳酸化的最新進展睬涧。

這些觀察支持了表觀遺傳重新編碼相關的乳酸輸入與疾病狀態(tài)輸出有關的猜想，如癌癥進展和耐藥性旗唁。

Warburg效應

在高糖酵解和低OXPHOS下畦浓，Warburg效應對腫瘤細胞等增殖細胞具有優(yōu)勢。首先检疫，對于腫瘤細胞的代謝讶请，大約85%的攝入葡萄糖被轉化為乳酸，在線粒體中屎媳，大約5%的糖酵解產(chǎn)生的丙酮酸通過OXPHOS代謝夺溢，促使細胞質中快速合成ATP。其次烛谊，糖酵解產(chǎn)生中間代謝物风响，支持核苷酸、氨基酸和脂質的生物合成丹禀，即使氧氣供應波動状勤。第三鞋怀，由于活性氧（ROS）的產(chǎn)生減少，Warburg效應防止細胞經(jīng)歷氧化應激持搜。此外密似，在丙酮酸轉化為乳酸時，由于NAD+再生葫盼，糖酵解的維持取決于NAD+/NADH比率的保持残腌。最后，增強的糖酵解導致乳酸產(chǎn)量的改善剪返，誘導微環(huán)境酸化废累。在反向Warburg效應中，基質細胞源性乳酸被轉移到腫瘤細胞中脱盲，允許它們產(chǎn)生ATP邑滨，從而促進腫瘤存活。

乳酸轉運

乳酸在全身快速交換钱反。乳酸在所有代謝物中循環(huán)更替率最高掖看，急性炎癥反應或灌注不足通常被稱為局部乳酸積累的潛在致病條件。

乳酸是具有高糖酵解活性的腫瘤細胞最重要的代謝標志面哥，甚至達到約30-40 mM的濃度哎壳。乳酸在腫瘤微環(huán)境（TME）中被不同的細胞群重復使用，這種現(xiàn)象被稱為代謝共生尚卫。這種基于乳酸的共生關系支持缺氧和正常腫瘤細胞在酸性條件下的生存归榕。

乳酸穿梭

乳酸功能取決于特定的受體，主要是單羧酸轉運體（MCTs）吱涉，G蛋白偶聯(lián)受體（例如刹泄，GPR81），以及存在于大腦中的羥羧酸受體1（HCA）怎爵。機械限制涉及葡萄糖運輸特石，這是代謝中葡萄糖攝取的關鍵限速步驟；相反鳖链，MCT幾乎無處不在姆蘸，身體內(nèi)所有細胞都可以自由獲得乳酸。乳酸的變化伴隨著MCT1蛋白水平的變化芙委。MCT1主要存在于氧化汲逊蟆（紅色）纖維中，消耗相鄰的白色肌肉纖維產(chǎn)生的乳酸鹽以進一步氧化题山。肌肉缺血后兰粉，內(nèi)皮乳酸以MCT1依賴性的方式穿梭到巨噬細胞。MCT4主要在高糖酵解細胞中表達顶瞳，如白色肌肉纖維，并直接通過缺氧誘導因子1α（HIF-1α）上調(diào)，以應對缺氧條件承疲，以促進乳酸的輸出鸥滨。通過內(nèi)皮GPR81信號傳導，骨髓衍生的炎癥性中性粒細胞促進乳酸的釋放符喝。

乳酸穩(wěn)態(tài)

乳酸被認為是TCA的主要碳源闪彼，組織中的丙酮酸迅速轉化為循環(huán)乳酸。最近的一個新興理論：葡萄糖是一種特定的燃料协饲，乳酸是一種通用燃料畏腕。利用乳酸作為循環(huán)碳水化合物能量的主要來源，允許葡萄糖保留給專門參與大腦和免疫功能的重要系統(tǒng)使用茉稠。

除大腦外描馅，在空腹狀態(tài)下，葡萄糖通過所有組織中循環(huán)乳酸間接負責TCA代謝而线。此外铭污，脂肪細胞中的乳酸產(chǎn)生與葡萄糖代謝無關；即使葡萄糖是無限的膀篮，米色脂肪細胞也會通過MCT1攝取大量乳酸嘹狞。大腦內(nèi)皮保持乳酸穩(wěn)態(tài)，并改善成人海馬神經(jīng)生成和認知功能誓竿。因此磅网，乳酸體內(nèi)平衡強調(diào)乳酸在基于細胞外代謝狀態(tài)的微調(diào)細胞代謝中的重要作用與乳酸代謝調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)的功能。

腫瘤微環(huán)境中的乳酸

出于對腫瘤細胞以外因素的影響筷屡，提出了TME概念涧偷。乳酸體內(nèi)平衡在TME中受到嚴重破壞。癌癥的乳酸形成假說建議采取以下步驟：

1）葡萄糖攝取的增加取決于葡萄糖轉運體的表達和易位速蕊。

2）糖酵解酶嫂丙，特別是LDHA的表達和活性是由HIF-1α、c-MYC和p53失調(diào)誘導的规哲。

3）線粒體功能主要因p53表達失調(diào)而下降跟啤。

4）由于加速糖酵解的質量效應，乳酸的產(chǎn)生唉锌、積累和分泌增加隅肥。

5）腫瘤細胞中細胞內(nèi)pH值的生理水平由乳酸外流通過MCT的上調(diào)來控制，通過上調(diào)MCT袄简，推動酸性腫瘤微環(huán)境的形成腥放。

炎癥微環(huán)境中的乳酸

乳酸積累和酸化也是局部炎癥期間發(fā)生的進化性保留現(xiàn)象。在炎癥部位的T細胞限制下绿语，缺氧炎癥組織中的高乳酸和低pH值在急性環(huán)境中可能非常有利秃症。然而候址，在慢性炎癥期間抑制CD8+ T細胞的細胞溶解功能或將CD4+ T細胞表型調(diào)向Th17細胞可能是有害的。

乳酸對免疫細胞的影響

腫瘤源性乳酸可以促進骨髓源性抑制細胞（MDSCs）的發(fā)育并允許樹突狀細胞中的免疫抑制細胞極化种柑。此外岗仑，細胞毒性T細胞（CTL）的增殖、功能和運動被認為受到乳酸的抑制聚请，導致受傷招募CTL進入TME荠雕。此外，乳酸會降低IFN-γ的產(chǎn)生和自然殺傷劑（NK）細胞的細胞毒性活性驶赏。

乳酸對巨噬細胞的影響

腫瘤發(fā)育開始期間炸卑，腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）通常表現(xiàn)出促炎和抗腫瘤活性。隨著腫瘤的進展煤傍，巨噬細胞極化通常會偏向于M2表型盖文。腫瘤源性乳酸誘導TAM極化為抗炎、造血管生成表型患久，并表達arginase 1（Arg1）和VEGF通過HIF-1α的穩(wěn)定和輔助因子NAD+水平的降低椅寺，抑制pADP-R的合成。由于MCT蒋失，腫瘤源性乳酸的吸收再次由巨噬細胞引起返帕。這些MCT對于腫瘤細胞-巨噬細胞乳酸穿梭以及巨噬細胞招募和再教育以形成原血管生成、促進腫瘤的表型至關重要篙挽。

糖酵解和表觀遺傳調(diào)節(jié)

由于乳酸增加荆萤，轉錄作用于允許的染色質構象，這為早期發(fā)現(xiàn)乳酸添加到L6細胞增加DNA結合提供了證據(jù)铣卡。因此链韭，表觀遺傳修飾可以在生理或疾病條件下在乳酸誘導的極化細胞期間構成整合的樞紐。

乳酸化的發(fā)現(xiàn)

2019年提出了一種被稱為乳酸化的新型組蛋白踔舐洌化代碼敞峭。通過質譜法識別了HeLa細胞和BMDM中賴氨酸乳酸化的所有四個典型組蛋白。發(fā)現(xiàn)隨著暴露于增強細胞乳酸水平的制劑或條件蝉仇，人類細胞系中的組蛋白乳酸會增加旋讹，例如（1）葡萄糖補充；（2）促進糖酵解的抑制劑rotenone轿衔；（3）缺氧沉迹；以及（4）M1極化巨噬細胞。

在這些研究的基礎上害驹，建立出一種對乳酸進行特殊調(diào)節(jié)的新型組蛋白修飾鞭呕，并表明賴氨酸乳酸是由葡萄糖和乳酸水平的葡萄糖代謝動力學的改變來調(diào)節(jié)的。

炎癥中的乳酸

在傷口愈合中宛官，賴氨酸乳酸增強的基因顯著豐富葫松，特別是穩(wěn)態(tài)基因瓦糕，這些基因對維持生物穩(wěn)態(tài)至關重要，并與類似M2的巨噬細胞有關进宝。產(chǎn)生的乳酸是適當?shù)慕M蛋白乳酸所必需的刻坊，可以誘導基因表達的刺激枷恕，從而在M1巨噬細胞極化后期促進M2樣表型党晋，最終保持體內(nèi)平衡。

纖維化中的乳酸化

肺成纖維細胞徐块、平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞中糖酵解的上調(diào)有助于肺纖維化的進展未玻。在接受博來霉素治療的肺纖維化小鼠和特發(fā)性肺纖維化患者的肺部，組蛋白乳酸增多胡控。

分化中的乳酸化

體細胞中扳剿，觀察到在誘導多能干細胞（iPSC）過程中，從OXPHOS到依賴糖酵解通量的狀態(tài)的代謝轉變昼激。

癌癥中的乳酸化

在BMDM中庇绽，從腫瘤細胞中提取的乳酸鹽治療有助于通過M2基因的表達將TAM極化驅動到M2樣表型，如Arg1橙困。使用來自B16F10黑色素瘤和LLC1肺腫瘤的小鼠癌癥模型瞧掺，一組發(fā)現(xiàn)Arg1表達與孤立的TAM中的組蛋白Kla水平呈正相關，而不是Kac水平凡傅。

非組蛋白中的乳酸化

除了組蛋白修飾之外辟狈，最近通過LC-MS/MS在灰葡萄孢（一種破壞性的壞死性真菌病原體）中進行了全局賴氨酸-乳酰基組分析夏跷。從166種蛋白質中鑒定出273個Kla位點哼转，大多數(shù)具有乳酰化的蛋白質分布廣泛槽华，包括細胞核（36%）壹蔓，線粒體（27%）和細胞質（25%）。

協(xié)調(diào)決策

在Glis1促進多能重編程時猫态，觀察到Glis1表達的增加與乙跤度兀化和乳酸化組蛋白的改變之間存在時間依賴性相關性。ChIP-seq表明懂鸵，在Oct4偏螺、Sall4和Myc位點的啟動子中，泛Kla和H3K18 la的富集匆光，這些啟動子表現(xiàn)出與H3K27Ac平行的模式套像，在多能性獲取等糖酵解依賴性過程中與組蛋白乙酰化和乳酸化相協(xié)調(diào)终息。

差異化決策

在M1巨噬細胞極化系統(tǒng)中夺巩，組蛋白乳酸表現(xiàn)出與組蛋白乙跽耆茫化不同的時間動力學，這加強了組蛋白乳酸化與組蛋白乙趿化在功能上不同的證據(jù)喳张。

p300在乳酸化中的作用

證據(jù)表明，p300不僅僅是組蛋白乙酰轉移酶美澳，也是一種有前途的組蛋白乳酸轉移酶的候選者销部。此外，在重新編程期間制跟，p300往往在多能基因（Oct4舅桩、Sall4和c-Myc）的啟動子上高度富集，但在重新編程期間不會出現(xiàn)在Sedbp1雨膨、膠原蛋白I型α1鏈（Col1a1）和膠原蛋白型Vα1鏈（Col5a1）等體細胞基因擂涛。

乳酸的發(fā)現(xiàn)引入了Warburg效應新窗口的可能性。有人提出了乳酸和乳酸之間可能的一些生化聯(lián)系聊记，包括兩種代謝機制撒妈，乳酸-CoA與酶乳酸密切相關，乳酸-谷胱甘肽參與非酶乳酸的跖偶啵基轉移狰右。此外，在哺乳動物細胞和組織中檢測到乳酸輔酶A社露。仍需要研究參與乳酸部分通過p300或其他書寫酶從乳酸輔酶A轉移到組蛋白的生物化學和細胞生理學中乳跣瑁基的去除。同樣峭弟，導致細胞變化的賴氨酸乳酸化仍待進一步研究附鸽。

此外，在時間尺度上了解乳酸和組蛋白乳酸的存在以及其他相互關聯(lián)的代謝物-表觀遺傳事件之間的確切關系瞒瘸，也需要進一步調(diào)查坷备。例如，控制細胞核內(nèi)微結構域中乳酸濃度的機制情臭，通過組蛋白乳酸化驅動表觀遺傳重新連接所需的乳酸濃度省撑，以及乳酸波動可以控制給定組織中特定基因集的機制尚不清楚。

針對乳酸代謝正在成為一種充滿前景的治療策略俯在。未來對乳酸免疫代謝的研究預計將提供新的藥物竟秫，可以比目前的藥物更有選擇性地調(diào)節(jié)免疫細胞的活性。