生信小課堂

影響因子：8.786

不管是SCI文章還是國自然堤瘤，乳酸化修飾都可謂是一個超級熱點(diǎn)現(xiàn)象。檢索乳酸化修飾在腫瘤中的研究有55篇浆熔，幾乎一半是10+的文章本辐，nature等核心期刊均有發(fā)文。

而在生信文章方面医增，乳酸化修飾的生信文章可以說極少慎皱，結(jié)合TCGA關(guān)鍵詞目前還檢索不到。所以說目前做乳酸化相關(guān)生信文章一定可以趕在第一梯隊(duì)發(fā)文章调窍！

如果想做乳酸化修飾相關(guān)的生信文章宝冕，無論是腫瘤還是非腫瘤，都?xì)g迎交流

研究概述：乳酸是糖酵解的最終產(chǎn)物邓萨，是線粒體呼吸的關(guān)鍵能量來源地梨，還是葡萄糖生成的前體和信號分子。

本文簡要總結(jié)了有關(guān)乳酸代謝的新概念如乳酸穿梭缔恳、乳酸穩(wěn)態(tài)和乳酸微環(huán)境相互作用宝剖。

積累的證據(jù)表明，乳酸介導(dǎo)的免疫細(xì)胞重新編程和細(xì)胞可塑性的增強(qiáng)有助于建立疾病特異性免疫狀態(tài)歉甚。

翻譯后組蛋白修飾創(chuàng)建代碼万细，作為新陳代謝的關(guān)鍵傳感器，負(fù)責(zé)將代謝變化轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的基因表達(dá)模式纸泄。

在本綜述中赖钞，作者描述了一種新的乳酸誘導(dǎo)組蛋白修飾，組蛋白賴氨酸乳酸化的最新進(jìn)展聘裁。

這些觀察支持了表觀遺傳重新編碼相關(guān)的乳酸輸入與疾病狀態(tài)輸出有關(guān)的猜想雪营，如癌癥進(jìn)展和耐藥性。

Warburg效應(yīng)

在高糖酵解和低OXPHOS下衡便，Warburg效應(yīng)對腫瘤細(xì)胞等增殖細(xì)胞具有優(yōu)勢献起。首先洋访，對于腫瘤細(xì)胞的代謝，大約85%的攝入葡萄糖被轉(zhuǎn)化為乳酸谴餐，在線粒體中姻政，大約5%的糖酵解產(chǎn)生的丙酮酸通過OXPHOS代謝，促使細(xì)胞質(zhì)中快速合成ATP岂嗓。其次汁展，糖酵解產(chǎn)生中間代謝物，支持核苷酸厌殉、氨基酸和脂質(zhì)的生物合成善镰，即使氧氣供應(yīng)波動。第三年枕，由于活性氧（ROS）的產(chǎn)生減少，Warburg效應(yīng)防止細(xì)胞經(jīng)歷氧化應(yīng)激乎完。此外熏兄，在丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸時(shí)，由于NAD+再生树姨，糖酵解的維持取決于NAD+/NADH比率的保持摩桶。最后，增強(qiáng)的糖酵解導(dǎo)致乳酸產(chǎn)量的改善帽揪，誘導(dǎo)微環(huán)境酸化硝清。在反向Warburg效應(yīng)中，基質(zhì)細(xì)胞源性乳酸被轉(zhuǎn)移到腫瘤細(xì)胞中转晰，允許它們產(chǎn)生ATP芦拿，從而促進(jìn)腫瘤存活。

乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)

乳酸在全身快速交換查邢。乳酸在所有代謝物中循環(huán)更替率最高蔗崎，急性炎癥反應(yīng)或灌注不足通常被稱為局部乳酸積累的潛在致病條件。

乳酸是具有高糖酵解活性的腫瘤細(xì)胞最重要的代謝標(biāo)志扰藕，甚至達(dá)到約30-40 mM的濃度缓苛。乳酸在腫瘤微環(huán)境（TME）中被不同的細(xì)胞群重復(fù)使用，這種現(xiàn)象被稱為代謝共生邓深。這種基于乳酸的共生關(guān)系支持缺氧和正常腫瘤細(xì)胞在酸性條件下的生存未桥。

乳酸穿梭

乳酸功能取決于特定的受體，主要是單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（MCTs）芥备，G蛋白偶聯(lián)受體（例如冬耿，GPR81），以及存在于大腦中的羥羧酸受體1（HCA）门躯。機(jī)械限制涉及葡萄糖運(yùn)輸淆党，這是代謝中葡萄糖攝取的關(guān)鍵限速步驟；相反，MCT幾乎無處不在染乌，身體內(nèi)所有細(xì)胞都可以自由獲得乳酸山孔。乳酸的變化伴隨著MCT1蛋白水平的變化。MCT1主要存在于氧化己杀铩（紅色）纖維中台颠，消耗相鄰的白色肌肉纖維產(chǎn)生的乳酸鹽以進(jìn)一步氧化迹卢。肌肉缺血后唐片，內(nèi)皮乳酸以MCT1依賴性的方式穿梭到巨噬細(xì)胞。MCT4主要在高糖酵解細(xì)胞中表達(dá)轩猩，如白色肌肉纖維实蔽，并直接通過缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）上調(diào)荡碾，以應(yīng)對缺氧條件，以促進(jìn)乳酸的輸出局装。通過內(nèi)皮GPR81信號傳導(dǎo)坛吁，骨髓衍生的炎癥性中性粒細(xì)胞促進(jìn)乳酸的釋放。

乳酸穩(wěn)態(tài)

乳酸被認(rèn)為是TCA的主要碳源铐尚，組織中的丙酮酸迅速轉(zhuǎn)化為循環(huán)乳酸拨脉。最近的一個新興理論：葡萄糖是一種特定的燃料，乳酸是一種通用燃料宣增。利用乳酸作為循環(huán)碳水化合物能量的主要來源玫膀，允許葡萄糖保留給專門參與大腦和免疫功能的重要系統(tǒng)使用。

除大腦外爹脾，在空腹?fàn)顟B(tài)下帖旨，葡萄糖通過所有組織中循環(huán)乳酸間接負(fù)責(zé)TCA代謝。此外誉简，脂肪細(xì)胞中的乳酸產(chǎn)生與葡萄糖代謝無關(guān)碉就；即使葡萄糖是無限的，米色脂肪細(xì)胞也會通過MCT1攝取大量乳酸闷串。大腦內(nèi)皮保持乳酸穩(wěn)態(tài)瓮钥，并改善成人海馬神經(jīng)生成和認(rèn)知功能。因此烹吵，乳酸體內(nèi)平衡強(qiáng)調(diào)乳酸在基于細(xì)胞外代謝狀態(tài)的微調(diào)細(xì)胞代謝中的重要作用與乳酸代謝調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)的功能碉熄。

腫瘤微環(huán)境中的乳酸

出于對腫瘤細(xì)胞以外因素的影響，提出了TME概念肋拔。乳酸體內(nèi)平衡在TME中受到嚴(yán)重破壞锈津。癌癥的乳酸形成假說建議采取以下步驟：

1）葡萄糖攝取的增加取決于葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)和易位。

2）糖酵解酶凉蜂，特別是LDHA的表達(dá)和活性是由HIF-1α琼梆、c-MYC和p53失調(diào)誘導(dǎo)的性誉。

3）線粒體功能主要因p53表達(dá)失調(diào)而下降。

4）由于加速糖酵解的質(zhì)量效應(yīng)茎杂，乳酸的產(chǎn)生错览、積累和分泌增加。

5）腫瘤細(xì)胞中細(xì)胞內(nèi)pH值的生理水平由乳酸外流通過MCT的上調(diào)來控制煌往，通過上調(diào)MCT倾哺，推動酸性腫瘤微環(huán)境的形成。

炎癥微環(huán)境中的乳酸

乳酸積累和酸化也是局部炎癥期間發(fā)生的進(jìn)化性保留現(xiàn)象刽脖。在炎癥部位的T細(xì)胞限制下羞海，缺氧炎癥組織中的高乳酸和低pH值在急性環(huán)境中可能非常有利。然而曲管，在慢性炎癥期間抑制CD8+ T細(xì)胞的細(xì)胞溶解功能或?qū)D4+ T細(xì)胞表型調(diào)向Th17細(xì)胞可能是有害的却邓。

乳酸對免疫細(xì)胞的影響

腫瘤源性乳酸可以促進(jìn)骨髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）的發(fā)育并允許樹突狀細(xì)胞中的免疫抑制細(xì)胞極化。此外院水，細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）的增殖申尤、功能和運(yùn)動被認(rèn)為受到乳酸的抑制，導(dǎo)致受傷招募CTL進(jìn)入TME衙耕。此外，乳酸會降低IFN-γ的產(chǎn)生和自然殺傷劑（NK）細(xì)胞的細(xì)胞毒性活性勺远。

乳酸對巨噬細(xì)胞的影響

腫瘤發(fā)育開始期間橙喘，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）通常表現(xiàn)出促炎和抗腫瘤活性。隨著腫瘤的進(jìn)展胶逢，巨噬細(xì)胞極化通常會偏向于M2表型厅瞎。腫瘤源性乳酸誘導(dǎo)TAM極化為抗炎、造血管生成表型初坠，并表達(dá)arginase 1（Arg1）和VEGF通過HIF-1α的穩(wěn)定和輔助因子NAD+水平的降低和簸，抑制pADP-R的合成。由于MCT碟刺，腫瘤源性乳酸的吸收再次由巨噬細(xì)胞引起锁保。這些MCT對于腫瘤細(xì)胞-巨噬細(xì)胞乳酸穿梭以及巨噬細(xì)胞招募和再教育以形成原血管生成、促進(jìn)腫瘤的表型至關(guān)重要半沽。

糖酵解和表觀遺傳調(diào)節(jié)

由于乳酸增加爽柒，轉(zhuǎn)錄作用于允許的染色質(zhì)構(gòu)象，這為早期發(fā)現(xiàn)乳酸添加到L6細(xì)胞增加DNA結(jié)合提供了證據(jù)者填。因此浩村，表觀遺傳修飾可以在生理或疾病條件下在乳酸誘導(dǎo)的極化細(xì)胞期間構(gòu)成整合的樞紐。

乳酸化的發(fā)現(xiàn)

2019年提出了一種被稱為乳酸化的新型組蛋白跽加矗化代碼心墅。通過質(zhì)譜法識別了HeLa細(xì)胞和BMDM中賴氨酸乳酸化的所有四個典型組蛋白酿矢。發(fā)現(xiàn)隨著暴露于增強(qiáng)細(xì)胞乳酸水平的制劑或條件，人類細(xì)胞系中的組蛋白乳酸會增加怎燥，例如（1）葡萄糖補(bǔ)充瘫筐；（2）促進(jìn)糖酵解的抑制劑rotenone；（3）缺氧刺覆；以及（4）M1極化巨噬細(xì)胞严肪。

在這些研究的基礎(chǔ)上，建立出一種對乳酸進(jìn)行特殊調(diào)節(jié)的新型組蛋白修飾谦屑，并表明賴氨酸乳酸是由葡萄糖和乳酸水平的葡萄糖代謝動力學(xué)的改變來調(diào)節(jié)的驳糯。

炎癥中的乳酸

在傷口愈合中，賴氨酸乳酸增強(qiáng)的基因顯著豐富氢橙，特別是穩(wěn)態(tài)基因酝枢，這些基因?qū)S持生物穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，并與類似M2的巨噬細(xì)胞有關(guān)悍手。產(chǎn)生的乳酸是適當(dāng)?shù)慕M蛋白乳酸所必需的帘睦，可以誘導(dǎo)基因表達(dá)的刺激，從而在M1巨噬細(xì)胞極化后期促進(jìn)M2樣表型坦康，最終保持體內(nèi)平衡竣付。

纖維化中的乳酸化

肺成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中糖酵解的上調(diào)有助于肺纖維化的進(jìn)展滞欠。在接受博來霉素治療的肺纖維化小鼠和特發(fā)性肺纖維化患者的肺部古胆，組蛋白乳酸增多。

分化中的乳酸化

體細(xì)胞中筛璧，觀察到在誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）過程中逸绎，從OXPHOS到依賴糖酵解通量的狀態(tài)的代謝轉(zhuǎn)變。

癌癥中的乳酸化

在BMDM中夭谤，從腫瘤細(xì)胞中提取的乳酸鹽治療有助于通過M2基因的表達(dá)將TAM極化驅(qū)動到M2樣表型棺牧，如Arg1。使用來自B16F10黑色素瘤和LLC1肺腫瘤的小鼠癌癥模型朗儒，一組發(fā)現(xiàn)Arg1表達(dá)與孤立的TAM中的組蛋白Kla水平呈正相關(guān)颊乘，而不是Kac水平。

非組蛋白中的乳酸化

除了組蛋白修飾之外醉锄，最近通過LC-MS/MS在灰葡萄孢（一種破壞性的壞死性真菌病原體）中進(jìn)行了全局賴氨酸-乳跗Ｇ＃基組分析。從166種蛋白質(zhì)中鑒定出273個Kla位點(diǎn)榆鼠，大多數(shù)具有乳醺侔郑化的蛋白質(zhì)分布廣泛，包括細(xì)胞核（36%）妆够，線粒體（27%）和細(xì)胞質(zhì)（25%）识啦。

協(xié)調(diào)決策

在Glis1促進(jìn)多能重編程時(shí)负蚊，觀察到Glis1表達(dá)的增加與乙酰化和乳酸化組蛋白的改變之間存在時(shí)間依賴性相關(guān)性颓哮。ChIP-seq表明家妆，在Oct4、Sall4和Myc位點(diǎn)的啟動子中冕茅，泛Kla和H3K18 la的富集伤极，這些啟動子表現(xiàn)出與H3K27Ac平行的模式，在多能性獲取等糖酵解依賴性過程中與組蛋白乙跻躺耍化和乳酸化相協(xié)調(diào)哨坪。

差異化決策

在M1巨噬細(xì)胞極化系統(tǒng)中，組蛋白乳酸表現(xiàn)出與組蛋白乙跽С化不同的時(shí)間動力學(xué)当编，這加強(qiáng)了組蛋白乳酸化與組蛋白乙酰化在功能上不同的證據(jù)徒溪。

p300在乳酸化中的作用

證據(jù)表明忿偷，p300不僅僅是組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶，也是一種有前途的組蛋白乳酸轉(zhuǎn)移酶的候選者臊泌。此外鲤桥，在重新編程期間，p300往往在多能基因（Oct4渠概、Sall4和c-Myc）的啟動子上高度富集芜壁，但在重新編程期間不會出現(xiàn)在Sedbp1、膠原蛋白I型α1鏈（Col1a1）和膠原蛋白型Vα1鏈（Col5a1）等體細(xì)胞基因高氮。

乳酸的發(fā)現(xiàn)引入了Warburg效應(yīng)新窗口的可能性。有人提出了乳酸和乳酸之間可能的一些生化聯(lián)系顷牌，包括兩種代謝機(jī)制剪芍，乳酸-CoA與酶乳酸密切相關(guān)，乳酸-谷胱甘肽參與非酶乳酸的蹩呃叮基轉(zhuǎn)移罪裹。此外，在哺乳動物細(xì)胞和組織中檢測到乳酸輔酶A运挫。仍需要研究參與乳酸部分通過p300或其他書寫酶從乳酸輔酶A轉(zhuǎn)移到組蛋白的生物化學(xué)和細(xì)胞生理學(xué)中乳踝垂玻基的去除。同樣谁帕，導(dǎo)致細(xì)胞變化的賴氨酸乳酸化仍待進(jìn)一步研究峡继。

此外，在時(shí)間尺度上了解乳酸和組蛋白乳酸的存在以及其他相互關(guān)聯(lián)的代謝物-表觀遺傳事件之間的確切關(guān)系匈挖，也需要進(jìn)一步調(diào)查碾牌。例如康愤，控制細(xì)胞核內(nèi)微結(jié)構(gòu)域中乳酸濃度的機(jī)制，通過組蛋白乳酸化驅(qū)動表觀遺傳重新連接所需的乳酸濃度舶吗，以及乳酸波動可以控制給定組織中特定基因集的機(jī)制尚不清楚征冷。

針對乳酸代謝正在成為一種充滿前景的治療策略。未來對乳酸免疫代謝的研究預(yù)計(jì)將提供新的藥物誓琼，可以比目前的藥物更有選擇性地調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活性检激，副作用更少。