生信小課堂

影響因子：8.786

研究概述：乳酸是糖酵解的最終產(chǎn)物缴川，是線粒體呼吸的關(guān)鍵能量來源，還是葡萄糖生成的前體和信號分子描馅。

本文簡要總結(jié)了有關(guān)乳酸代謝的新概念如乳酸穿梭把夸、乳酸穩(wěn)態(tài)和乳酸微環(huán)境相互作用。

積累的證據(jù)表明铭污，乳酸介導的免疫細胞重新編程和細胞可塑性的增強有助于建立疾病特異性免疫狀態(tài)恋日。

翻譯后組蛋白修飾創(chuàng)建代碼，作為新陳代謝的關(guān)鍵傳感器嘹狞，負責將代謝變化轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的基因表達模式谚鄙。

在本綜述中，作者描述了一種新的乳酸誘導組蛋白修飾刁绒，組蛋白賴氨酸乳酸化的最新進展闷营。

這些觀察支持了表觀遺傳重新編碼相關(guān)的乳酸輸入與疾病狀態(tài)輸出有關(guān)的猜想，如癌癥進展和耐藥性知市。

Warburg效應(yīng)

在高糖酵解和低OXPHOS下傻盟，Warburg效應(yīng)對腫瘤細胞等增殖細胞具有優(yōu)勢。首先嫂丙，對于腫瘤細胞的代謝娘赴，大約85%的攝入葡萄糖被轉(zhuǎn)化為乳酸，在線粒體中跟啤，大約5%的糖酵解產(chǎn)生的丙酮酸通過OXPHOS代謝诽表，促使細胞質(zhì)中快速合成ATP。其次隅肥，糖酵解產(chǎn)生中間代謝物竿奏，支持核苷酸、氨基酸和脂質(zhì)的生物合成腥放，即使氧氣供應(yīng)波動泛啸。第三，由于活性氧（ROS）的產(chǎn)生減少秃症，Warburg效應(yīng)防止細胞經(jīng)歷氧化應(yīng)激候址。此外，在丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸時种柑，由于NAD+再生岗仑，糖酵解的維持取決于NAD+/NADH比率的保持。最后聚请，增強的糖酵解導致乳酸產(chǎn)量的改善荠雕，誘導微環(huán)境酸化。在反向Warburg效應(yīng)中，基質(zhì)細胞源性乳酸被轉(zhuǎn)移到腫瘤細胞中舞虱，允許它們產(chǎn)生ATP欢际，從而促進腫瘤存活母市。

乳酸轉(zhuǎn)運

乳酸在全身快速交換矾兜。乳酸在所有代謝物中循環(huán)更替率最高，急性炎癥反應(yīng)或灌注不足通常被稱為局部乳酸積累的潛在致病條件患久。

乳酸是具有高糖酵解活性的腫瘤細胞最重要的代謝標志椅寺，甚至達到約30-40 mM的濃度。乳酸在腫瘤微環(huán)境（TME）中被不同的細胞群重復使用蒋失，這種現(xiàn)象被稱為代謝共生返帕。這種基于乳酸的共生關(guān)系支持缺氧和正常腫瘤細胞在酸性條件下的生存。

乳酸穿梭

乳酸功能取決于特定的受體篙挽，主要是單羧酸轉(zhuǎn)運體（MCTs）荆萤，G蛋白偶聯(lián)受體（例如，GPR81）铣卡，以及存在于大腦中的羥羧酸受體1（HCA）链韭。機械限制涉及葡萄糖運輸，這是代謝中葡萄糖攝取的關(guān)鍵限速步驟煮落；相反敞峭，MCT幾乎無處不在，身體內(nèi)所有細胞都可以自由獲得乳酸蝉仇。乳酸的變化伴隨著MCT1蛋白水平的變化旋讹。MCT1主要存在于氧化肌（紅色）纖維中轿衔，消耗相鄰的白色肌肉纖維產(chǎn)生的乳酸鹽以進一步氧化沉迹。肌肉缺血后，內(nèi)皮乳酸以MCT1依賴性的方式穿梭到巨噬細胞害驹。MCT4主要在高糖酵解細胞中表達胚股，如白色肌肉纖維，并直接通過缺氧誘導因子1α（HIF-1α）上調(diào)裙秋，以應(yīng)對缺氧條件琅拌，以促進乳酸的輸出。通過內(nèi)皮GPR81信號傳導摘刑，骨髓衍生的炎癥性中性粒細胞促進乳酸的釋放进宝。

乳酸穩(wěn)態(tài)

乳酸被認為是TCA的主要碳源，組織中的丙酮酸迅速轉(zhuǎn)化為循環(huán)乳酸枷恕。最近的一個新興理論：葡萄糖是一種特定的燃料党晋，乳酸是一種通用燃料。利用乳酸作為循環(huán)碳水化合物能量的主要來源，允許葡萄糖保留給專門參與大腦和免疫功能的重要系統(tǒng)使用未玻。

除大腦外灾而，在空腹狀態(tài)下，葡萄糖通過所有組織中循環(huán)乳酸間接負責TCA代謝扳剿。此外旁趟，脂肪細胞中的乳酸產(chǎn)生與葡萄糖代謝無關(guān)；即使葡萄糖是無限的庇绽，米色脂肪細胞也會通過MCT1攝取大量乳酸锡搜。大腦內(nèi)皮保持乳酸穩(wěn)態(tài)，并改善成人海馬神經(jīng)生成和認知功能瞧掺。因此耕餐，乳酸體內(nèi)平衡強調(diào)乳酸在基于細胞外代謝狀態(tài)的微調(diào)細胞代謝中的重要作用與乳酸代謝調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)的功能。

腫瘤微環(huán)境中的乳酸

出于對腫瘤細胞以外因素的影響辟狈，提出了TME概念肠缔。乳酸體內(nèi)平衡在TME中受到嚴重破壞。癌癥的乳酸形成假說建議采取以下步驟：

1）葡萄糖攝取的增加取決于葡萄糖轉(zhuǎn)運體的表達和易位哼转。

2）糖酵解酶明未，特別是LDHA的表達和活性是由HIF-1α、c-MYC和p53失調(diào)誘導的释簿。

3）線粒體功能主要因p53表達失調(diào)而下降亚隅。

4）由于加速糖酵解的質(zhì)量效應(yīng)，乳酸的產(chǎn)生庶溶、積累和分泌增加煮纵。

5）腫瘤細胞中細胞內(nèi)pH值的生理水平由乳酸外流通過MCT的上調(diào)來控制，通過上調(diào)MCT偏螺，推動酸性腫瘤微環(huán)境的形成行疏。

炎癥微環(huán)境中的乳酸

乳酸積累和酸化也是局部炎癥期間發(fā)生的進化性保留現(xiàn)象。在炎癥部位的T細胞限制下套像，缺氧炎癥組織中的高乳酸和低pH值在急性環(huán)境中可能非常有利酿联。然而，在慢性炎癥期間抑制CD8+ T細胞的細胞溶解功能或?qū)D4+ T細胞表型調(diào)向Th17細胞可能是有害的夺巩。

乳酸對免疫細胞的影響

腫瘤源性乳酸可以促進骨髓源性抑制細胞（MDSCs）的發(fā)育并允許樹突狀細胞中的免疫抑制細胞極化贞让。此外，細胞毒性T細胞（CTL）的增殖柳譬、功能和運動被認為受到乳酸的抑制喳张，導致受傷招募CTL進入TME。此外美澳，乳酸會降低IFN-γ的產(chǎn)生和自然殺傷劑（NK）細胞的細胞毒性活性销部。

乳酸對巨噬細胞的影響

腫瘤發(fā)育開始期間摸航，腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）通常表現(xiàn)出促炎和抗腫瘤活性。隨著腫瘤的進展舅桩，巨噬細胞極化通常會偏向于M2表型酱虎。腫瘤源性乳酸誘導TAM極化為抗炎、造血管生成表型擂涛，并表達arginase 1（Arg1）和VEGF通過HIF-1α的穩(wěn)定和輔助因子NAD+水平的降低读串，抑制pADP-R的合成。由于MCT歼指，腫瘤源性乳酸的吸收再次由巨噬細胞引起爹土。這些MCT對于腫瘤細胞-巨噬細胞乳酸穿梭以及巨噬細胞招募和再教育以形成原血管生成甥雕、促進腫瘤的表型至關(guān)重要踩身。

糖酵解和表觀遺傳調(diào)節(jié)

由于乳酸增加，轉(zhuǎn)錄作用于允許的染色質(zhì)構(gòu)象社露，這為早期發(fā)現(xiàn)乳酸添加到L6細胞增加DNA結(jié)合提供了證據(jù)挟阻。因此，表觀遺傳修飾可以在生理或疾病條件下在乳酸誘導的極化細胞期間構(gòu)成整合的樞紐峭弟。

乳酸化的發(fā)現(xiàn)

2019年提出了一種被稱為乳酸化的新型組蛋白醺礁耄化代碼。通過質(zhì)譜法識別了HeLa細胞和BMDM中賴氨酸乳酸化的所有四個典型組蛋白瞒瘸。發(fā)現(xiàn)隨著暴露于增強細胞乳酸水平的制劑或條件坷备，人類細胞系中的組蛋白乳酸會增加，例如（1）葡萄糖補充情臭；（2）促進糖酵解的抑制劑rotenone省撑；（3）缺氧；以及（4）M1極化巨噬細胞俯在。

在這些研究的基礎(chǔ)上竟秫，建立出一種對乳酸進行特殊調(diào)節(jié)的新型組蛋白修飾，并表明賴氨酸乳酸是由葡萄糖和乳酸水平的葡萄糖代謝動力學的改變來調(diào)節(jié)的跷乐。

炎癥中的乳酸

在傷口愈合中肥败，賴氨酸乳酸增強的基因顯著豐富，特別是穩(wěn)態(tài)基因愕提，這些基因?qū)S持生物穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要馒稍，并與類似M2的巨噬細胞有關(guān)。產(chǎn)生的乳酸是適當?shù)慕M蛋白乳酸所必需的浅侨，可以誘導基因表達的刺激纽谒，從而在M1巨噬細胞極化后期促進M2樣表型，最終保持體內(nèi)平衡仗颈。

纖維化中的乳酸化

肺成纖維細胞佛舱、平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞中糖酵解的上調(diào)有助于肺纖維化的進展椎例。在接受博來霉素治療的肺纖維化小鼠和特發(fā)性肺纖維化患者的肺部，組蛋白乳酸增多请祖。

分化中的乳酸化

體細胞中订歪，觀察到在誘導多能干細胞（iPSC）過程中，從OXPHOS到依賴糖酵解通量的狀態(tài)的代謝轉(zhuǎn)變肆捕。

癌癥中的乳酸化

在BMDM中刷晋，從腫瘤細胞中提取的乳酸鹽治療有助于通過M2基因的表達將TAM極化驅(qū)動到M2樣表型，如Arg1慎陵。使用來自B16F10黑色素瘤和LLC1肺腫瘤的小鼠癌癥模型眼虱，一組發(fā)現(xiàn)Arg1表達與孤立的TAM中的組蛋白Kla水平呈正相關(guān)，而不是Kac水平席纽。

非組蛋白中的乳酸化

除了組蛋白修飾之外捏悬，最近通過LC-MS/MS在灰葡萄孢（一種破壞性的壞死性真菌病原體）中進行了全局賴氨酸-乳酰基組分析润梯。從166種蛋白質(zhì)中鑒定出273個Kla位點过牙，大多數(shù)具有乳酰化的蛋白質(zhì)分布廣泛纺铭，包括細胞核（36%）寇钉，線粒體（27%）和細胞質(zhì)（25%）。

協(xié)調(diào)決策

在Glis1促進多能重編程時舶赔，觀察到Glis1表達的增加與乙跎ǔ化和乳酸化組蛋白的改變之間存在時間依賴性相關(guān)性。ChIP-seq表明竟纳，在Oct4撵溃、Sall4和Myc位點的啟動子中，泛Kla和H3K18 la的富集蚁袭，這些啟動子表現(xiàn)出與H3K27Ac平行的模式征懈，在多能性獲取等糖酵解依賴性過程中與組蛋白乙酰化和乳酸化相協(xié)調(diào)揩悄。

差異化決策

在M1巨噬細胞極化系統(tǒng)中卖哎，組蛋白乳酸表現(xiàn)出與組蛋白乙酰化不同的時間動力學删性，這加強了組蛋白乳酸化與組蛋白乙蹩髂龋化在功能上不同的證據(jù)。

p300在乳酸化中的作用

證據(jù)表明蹬挺，p300不僅僅是組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶维贺，也是一種有前途的組蛋白乳酸轉(zhuǎn)移酶的候選者。此外巴帮，在重新編程期間溯泣，p300往往在多能基因（Oct4虐秋、Sall4和c-Myc）的啟動子上高度富集，但在重新編程期間不會出現(xiàn)在Sedbp1垃沦、膠原蛋白I型α1鏈（Col1a1）和膠原蛋白型Vα1鏈（Col5a1）等體細胞基因客给。

乳酸的發(fā)現(xiàn)引入了Warburg效應(yīng)新窗口的可能性。有人提出了乳酸和乳酸之間可能的一些生化聯(lián)系肢簿，包括兩種代謝機制靶剑，乳酸-CoA與酶乳酸密切相關(guān)，乳酸-谷胱甘肽參與非酶乳酸的醭爻洌基轉(zhuǎn)移桩引。此外，在哺乳動物細胞和組織中檢測到乳酸輔酶A收夸。仍需要研究參與乳酸部分通過p300或其他書寫酶從乳酸輔酶A轉(zhuǎn)移到組蛋白的生物化學和細胞生理學中乳蹩咏常基的去除。同樣咱圆，導致細胞變化的賴氨酸乳酸化仍待進一步研究笛辟。

此外功氨，在時間尺度上了解乳酸和組蛋白乳酸的存在以及其他相互關(guān)聯(lián)的代謝物-表觀遺傳事件之間的確切關(guān)系序苏，也需要進一步調(diào)查。例如捷凄，控制細胞核內(nèi)微結(jié)構(gòu)域中乳酸濃度的機制忱详，通過組蛋白乳酸化驅(qū)動表觀遺傳重新連接所需的乳酸濃度，以及乳酸波動可以控制給定組織中特定基因集的機制尚不清楚跺涤。

針對乳酸代謝正在成為一種充滿前景的治療策略匈睁。未來對乳酸免疫代謝的研究預計將提供新的藥物，可以比目前的藥物更有選擇性地調(diào)節(jié)免疫細胞的活性桶错，副作用更少航唆。