鑒于成體干細(xì)胞 (ASC) 通過提供組織特異性后代來促進(jìn)體內(nèi)平衡和組織愈合，因此 ASC 命運(yùn)決定的保真度對(duì)于再生至關(guān)重要。2022年7月22日，四川大學(xué)葉玲及鄭黎薇共同通訊在Science Advances?在線發(fā)表題為“Epigenetic controls of Sonic hedgehog guarantee fidelity of epithelial adult stem cells trajectory in regeneration”的研究論文背传，該研究確定通過 Ezh2/H3K27me3 對(duì)上皮 ASC 命運(yùn)保真度的表觀遺傳控制對(duì)于門牙穩(wěn)態(tài)和再生是必不可少的。機(jī)制上台夺，在穩(wěn)態(tài)中径玖，H3K27me3 上游占據(jù) Sonichedgehog (Shh) 啟動(dòng)子直接抑制 Shh 的表達(dá)，從而精確地限制了 Shh 的表達(dá)颤介。當(dāng)損傷發(fā)生時(shí)梳星，Ezh2/H3K27me3 在內(nèi)牙釉質(zhì)上皮和前成釉細(xì)胞區(qū)域內(nèi)被大量誘導(dǎo)赞赖，這種表觀遺傳反應(yīng)通過將損傷增加的 Shh 拉回穩(wěn)態(tài)水平來保證 ASC 承諾的保真度。一旦通過 Cre-Loxp 系統(tǒng)失去 H3K27me3 依賴的 Shh 表達(dá)限制丰泊，就完全破壞了譜系定型和干性耗竭薯定，并且體內(nèi)出現(xiàn)了廢除的硬組織再生。接下來瞳购，該研究揭示了損傷誘導(dǎo)的 Ezh2 介導(dǎo) H3K27me3 的時(shí)空動(dòng)力學(xué)以抑制 Shh 表達(dá)的分子機(jī)制话侄，從而在表觀遺傳學(xué)上決定了 ASC 的命運(yùn)。
協(xié)調(diào)干細(xì)胞命運(yùn)的保真度是組織再生的基礎(chǔ)学赛。成體干細(xì)胞 (ASCs) 可以提供有絲分裂細(xì)胞和有絲分裂后的后代以替代丟失的組織年堆，同時(shí)維持干細(xì)胞群。通過這些主要機(jī)制盏浇，ASCs 能夠促進(jìn)損傷愈合和組織穩(wěn)態(tài)的重建变丧。破壞 ASC 命運(yùn)確定的精度通常會(huì)導(dǎo)致譜系承諾不足和干性耗盡，從而完全損害組織再生绢掰。因此痒蓬，了解損傷觸發(fā)的 ASC 命運(yùn)決定機(jī)制將為我們提供更好的解決方案來促進(jìn)成人組織再生。作為具有完全再生能力的表皮附屬物滴劲，嚙齒動(dòng)物門牙為研究 ASC 的命運(yùn)選擇提供了理想的模型攻晒。具體而言，位于門牙近端的上皮和間充質(zhì) ASC 可以產(chǎn)生所有類型的成年牙齒細(xì)胞班挖，包括成釉細(xì)胞鲁捏、成牙骨質(zhì)細(xì)胞和成牙本質(zhì)細(xì)胞譜系，從而能夠替換因磨損或損傷導(dǎo)致的丟失組織萧芙。通過使用嚙齒動(dòng)物門牙模型给梅，研究人員發(fā)現(xiàn)了間充質(zhì)衍生硬組織再生的重要調(diào)節(jié)因子，即神經(jīng)血管束 (NVB) 分泌的Sonic hedgehog (Shh)双揪。從機(jī)制上講动羽，NVB 衍生的 Shh 指示間充質(zhì)干細(xì)胞分化以再生丟失的牙本質(zhì)。成人門牙中存在另一個(gè)Shh信號(hào)中樞渔期，位于上皮的瞬時(shí)放大（TA）區(qū)域运吓，包括內(nèi)釉上皮（IEE）和前成釉細(xì)胞（PAB）。然而擎场，上皮衍生的 Shh 在成人牙釉質(zhì)再生中的功能作用尚不清楚羽德。
Shh 是 Hedgehog (Hh) 通路的主要配體几莽，已被提出在牙胚發(fā)育中發(fā)揮關(guān)鍵作用迅办，包括調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)章蚣、極化等站欺。在成年小鼠門牙中姨夹，Shh 被證明對(duì)于釉質(zhì)發(fā)生是必不可少的，因?yàn)橥ㄟ^小分子抑制 Hh 信號(hào)通路停止了定型成釉細(xì)胞的產(chǎn)生矾策。這些數(shù)據(jù)共同強(qiáng)烈表明上皮衍生的 Shh 可能是協(xié)調(diào)牙上皮干細(xì)胞 (DESC) 軌跡的重要信號(hào)磷账。在這里，該研究試圖進(jìn)一步闡述 Shh 與上皮 ASC 介導(dǎo)的硬組織再生之間的關(guān)系贾虽。除了上皮來源的 Shh 在再生中的作用尚不清楚之外逃糟，門牙上皮中 Shh 表達(dá)的上游調(diào)節(jié)機(jī)制仍然完全未知∨罨恚考慮到 TA 和 PAB 區(qū)域內(nèi) Shh 高度協(xié)調(diào)的空間結(jié)構(gòu)以及 Shh 對(duì) TA 和 PAB 細(xì)胞的決定性功能绰咽，可以假設(shè)上皮細(xì)胞中應(yīng)該有一個(gè)高靈敏度和保真度的上游調(diào)節(jié)因子來控制 Shh 在一個(gè)精確的時(shí)空格局。有趣的是地粪，在神經(jīng)系統(tǒng)中取募，多梳抑制復(fù)合物 2 (PRC2) 介導(dǎo)的 H3K27me3 是schwann細(xì)胞中 Shh 表達(dá)的這種上游決定因素。該研究表明 H3K27me3 在 Shh 的轉(zhuǎn)錄起始區(qū)域內(nèi)高度占據(jù)蟆技，從而抑制其轉(zhuǎn)錄玩敏。此外，H3K27me3 對(duì) Shh 駐留區(qū)域進(jìn)行了微弱的修飾质礼，這表明 H3K27me3 也可能對(duì)門牙上皮中的 Shh 表達(dá)起上游抑制作用旺聚。作為一種抑制性組蛋白修飾，已提出 H3K27me3 可調(diào)節(jié)多種干細(xì)胞的自我更新几苍、譜系規(guī)范和存活翻屈，表明其在干細(xì)胞命運(yùn)決定中不可或缺的功能。然而妻坝，關(guān)于 H3K27me3 在 ASC 介導(dǎo)的器官再生中的功能作用知之甚少伸眶。為了解決上述問題，該研究假設(shè)?H3K27me3 可能通過 Shh 介導(dǎo)的 ASC 命運(yùn)決定參與成人門牙再生刽宪。具體來說厘贼，該研究全面調(diào)查了控制門牙上皮中 Shh 表達(dá)的上游表觀遺傳機(jī)制，以及這種上游調(diào)控是否會(huì)影響上皮衍生的硬組織再生圣拄。通過探索這些方面嘴秸，該研究描繪了在器官再生和損傷反應(yīng)過程中控制成人 DESC 命運(yùn)決定保真度的細(xì)胞和分子圖譜”幼唬總之岳掐，該研究結(jié)果將為研究人員提供全面的視野，以進(jìn)一步理解 ASC 命運(yùn)決定在組織穩(wěn)態(tài)和再生中的作用饭耳。
參考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abn4977
來源于公眾號(hào)：iNature
