原發(fā)性肝細(xì)胞癌（HCC）術(shù)后復(fù)發(fā)率很高痹仙，5年內(nèi)復(fù)發(fā)率約為70%闷游。復(fù)發(fā)HCC的預(yù)后較差，早期復(fù)發(fā)患者5年生存率僅為23%烙样。迄今為止苹支，關(guān)于 HCC 術(shù)后復(fù)發(fā)機(jī)制的研究主要集中在基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)層面，缺乏對蛋白質(zhì)水平的全面研究误阻。近期，中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院李丹研究員、單鴻教授和李曼研究員利用成像質(zhì)譜流式 (IMC) 技術(shù)究反，全面描繪了原發(fā)和復(fù)發(fā)HCC的單細(xì)胞空間蛋白質(zhì)組圖譜寻定，揭示了原發(fā)性和復(fù)發(fā) HCC 之間空間蛋白組學(xué)景觀的差異，并探索了復(fù)發(fā)機(jī)制精耐。研究成果“Spatial proteomic landscape of primary and relapsed hepatocellular carcinoma reveals immune escape characteristics in early relapse?”發(fā)表在肝臟疾病領(lǐng)域?qū)I(yè)期刊Hepatology上狼速。
研究方法
IMC 技術(shù)描述46名患者的92個(gè) HCC 樣本（包括原發(fā)性PT和復(fù)發(fā)腫瘤RT）的細(xì)胞組成、細(xì)胞間相互作用卦停、細(xì)胞鄰近度和膠原/微血管形態(tài)向胡；
使用機(jī)器學(xué)習(xí)算法，根據(jù) IMC 數(shù)據(jù)預(yù)測早期復(fù)發(fā) HCC 患者特征：一種新型樹突狀細(xì)胞亞群（PDL1+CD103+DCs）惊完；
聯(lián)合 scRNA-seq 數(shù)據(jù)集分析 PDL1+CD103+DCs 的分子特征和功能僵芹；
mIHC?驗(yàn)證 PDL1+CD103+DCs 與早期復(fù)發(fā)的關(guān)系。
研究結(jié)果
1小槐、IMC 全面描繪了原發(fā)和復(fù)發(fā) HCC 的單細(xì)胞空間蛋白質(zhì)組圖譜為了了解原發(fā)性和復(fù)發(fā)性 HCC TME 的時(shí)空變化的分子認(rèn)識拇派，研究人員收集了46例 PT 和配對 RT 的 HCC 患者的92例手術(shù)腫瘤標(biāo)本。通過33個(gè) panel（涵蓋了腫瘤細(xì)胞凿跳、免疫細(xì)胞件豌、基質(zhì)細(xì)胞等多種細(xì)胞類型，以及膠原蛋白和微血管形態(tài)等指標(biāo)）全面描繪了原發(fā)和復(fù)發(fā) HCC 的單細(xì)胞空間蛋白質(zhì)組圖譜控嗜。免疫細(xì)胞群的分布在 PT 和 RT 的各區(qū)域中均表現(xiàn)出差異性茧彤。隨著距離腫瘤核心的距離減小，CD4+T 細(xì)胞成比例增加疆栏，而 CD8+T 細(xì)胞數(shù)量呈下降趨勢曾掂；腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）在 PT 和 RT 的三個(gè)區(qū)域均占主導(dǎo)地位，與 TM（腫瘤邊緣）和 AN（相鄰正常）相比承边，IT（腫瘤內(nèi)）顯著增加遭殉。同時(shí)，抗原提呈細(xì)胞（APCs）和樹突狀細(xì)胞（DCs）主要集中在 TM 中博助。
2险污、原發(fā)性和復(fù)發(fā)性 HCC 的細(xì)胞空間相互作用網(wǎng)絡(luò)
在 PT 和 RT 的 TM 中，癌細(xì)胞和正常肝細(xì)胞顯示出與免疫細(xì)胞相互作用的頻率增加富岳，在 RT 的 TM 中也觀察到癌細(xì)胞與 EMT 之間的相互作用頻率更高蛔糯；復(fù)發(fā) HCC 表現(xiàn)出更嚴(yán)重的免疫抑制特征，TME 中免疫抑制細(xì)胞（如 Tregs 和 Texs）數(shù)量增多窖式。
3蚁飒、識別與早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的空間特征
TM 區(qū)域的 TME 與早期復(fù)發(fā)密切相關(guān)，PDL1+CD103+DCs 在 TM 中富集萝喘，并與 Tregs 和 Texs 互作淮逻，促進(jìn)免疫逃逸琼懊。PDL1+CD103+DCs 通過多種配體-受體途徑與免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞相互作用，增強(qiáng)免疫抑制和免疫逃逸爬早。
4哼丈、TM 中富集的 PDL1+CD103+ DCs與早期復(fù)發(fā)相關(guān)
為了闡明 PDL1+CD103+DCs 對 TME 的影響，研究人員比較了兩類 TM 的 TME 內(nèi)的細(xì)胞空間相互作用筛严。隨著 PDL1+CD103+DCs 比例的增加醉旦，癌細(xì)胞更有可能與 EMT 相互作用并逃離免疫群體。此外桨啃，TME 中 PDL1+CD103+DCs 比例較高與免疫抑制相關(guān)车胡，這是由于免疫細(xì)胞和癌細(xì)胞之間的回避行為增加。此外照瘾，還觀察到 DCs 與其他免疫群體（尤其是 Tregs匈棘、Texs 和 M2macs）之間的相互作用隨著 PDL1+CD103+DCs 比例的升高而增強(qiáng)，這表明 PDL1+CD103+DCs 可能積極參與調(diào)節(jié)免疫網(wǎng)絡(luò)网杆。但在 AN 和 IT 中未觀察到 TME 上的 PDL1+CD103+DCs羹饰。
5、以 PDL1+CD103+DC 為核心的免疫抑制相關(guān)多細(xì)胞微環(huán)境
鑒于 PDL1+CD103+DCs 與 TM 中的免疫抑制細(xì)胞（Tregs 和 Texs）之間存在很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)碳却，接下來深入研究 PDL1+CD103+DCs 在 HCC TME 中的調(diào)節(jié)作用队秩。研究人員收集了一個(gè)公開的 scRNA-seq 數(shù)據(jù)集。通過差異基因分析昼浦，確定了 PDL1+CD103+DCs 與其他 DC 亞型相比的保守基因標(biāo)記馍资。同時(shí)，基因集富集分析（GSEA）表明這些基因集中在與免疫反應(yīng)关噪、細(xì)胞粘附和細(xì)胞遷移相關(guān)的途徑中鸟蟹，所有這些都與 HCC 的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)；PDL1+CD103+DCs 與惡性細(xì)胞之間獨(dú)特的配體-受體相互作用主要涉及與腫瘤進(jìn)展相關(guān)的配對 使兔。
總結(jié)
研究人員通過 IMC 技術(shù)分析了原發(fā)性和復(fù)發(fā)性 HCC 的空間蛋白組學(xué)特征建钥，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā) HCC 腫瘤微環(huán)境呈現(xiàn)出一種侵略性、免疫抑制相關(guān)的空間生態(tài)系統(tǒng)虐沥，而腫瘤邊緣的微環(huán)境與早期復(fù)發(fā)HCC風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)熊经。此外，還發(fā)現(xiàn)了一種新型的樹突狀細(xì)胞亞群（PDL1+CD103+DCs）欲险，該亞群在腫瘤邊緣區(qū)域富集镐依，并與早期復(fù)發(fā) HCC 相關(guān)。該亞群與調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞和耗竭性 T 細(xì)胞相互作用天试，通過多種配體-受體途徑增強(qiáng)免疫抑制和免疫逃逸槐壳。該研究結(jié)果為理解 HCC 復(fù)發(fā)機(jī)制和開發(fā)新型免疫治療策略提供了重要的理論基礎(chǔ)。
[參考文獻(xiàn)]Yang M, Song X, Zhang F, et al. Spatial proteomic landscape of primary and relapsed hepatocellular carcinoma reveals immune escape characteristics in early relapse. Hepatology. 2024 Jun 20.
