NATURE | 有效組合藥物對(duì)抗乳腺癌肋乍、結(jié)腸癌和胰腺癌細(xì)胞

原創(chuàng)?榴蓮不酥?圖靈基因?

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撰文：榴蓮不酥

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亮點(diǎn)：

1.?評(píng)估了2025種臨床相關(guān)的兩種藥物組合的效力和功效塘幅，生成了一個(gè)包含125種分子特征的乳腺癌弯淘、結(jié)直腸癌和胰腺癌細(xì)胞系的數(shù)據(jù)集肩祥。

2.?藥物之間的協(xié)同作用是罕見的转砖，并且高度依賴于環(huán)境局义，靶向藥物的組合最有可能是協(xié)同作用的欢际。

3.?確定了不同分子亞群中臨床相關(guān)的有效藥物組合，是指導(dǎo)合理努力開發(fā)組合藥物治療的資源调卑。

2022年2月23日抡砂，在Nature雜志上發(fā)表了一篇名為“Effective drug combinations in breast,?colon and pancreatic cancer cells”的文章，其重點(diǎn)介紹了兩組藥物組合對(duì)乳腺癌恬涧、結(jié)直腸癌和胰腺癌治療的效力和功效，并確定了有效的藥物組合是治療臨床癌癥患者的關(guān)鍵碴巾。

抗癌藥物的組合可以克服耐藥性并提供新的治療方法溯捆，可能的藥物組合的數(shù)量大大超過了臨床測試的數(shù)量。努力系統(tǒng)地識(shí)別活性組合以及它們最有效的組織和分子環(huán)境可以加速聯(lián)合治療的發(fā)展厦瓢。因此提揍，為了系統(tǒng)地識(shí)別活性藥物組合，研究團(tuán)隊(duì)使用癌癥藥物敏感性基因組學(xué)（GDSC）細(xì)胞系篩選平臺(tái)來測量2025種成對(duì)藥物組合在125個(gè)細(xì)胞系中的作用煮仇，包括乳腺癌劳跃、結(jié)直腸癌和胰腺癌。此外浙垫，通過對(duì)121個(gè)泛組織組合進(jìn)行降維刨仑，發(fā)現(xiàn)組織中有適度的細(xì)胞系混合，表明組織對(duì)組合反應(yīng)有一定的影響夹姥，但其本身并不是變化的主要驅(qū)動(dòng)因素杉武。通過ΔIC50對(duì)所有組織特異性和泛組織組合進(jìn)行聚類，觀察到組合分為三個(gè)主要組：（1）廣泛活性辙售，（2）最低活性轻抱，（3）可變活性。圖1：大規(guī)模聯(lián)合用藥篩查旦部。

研究發(fā)現(xiàn)祈搜，108259個(gè)組合細(xì)胞系對(duì)中有5.2%顯示出協(xié)同作用，胰腺的比率最高士八，然后是結(jié)腸和乳腺容燕。在高錨濃度和低錨濃度下僅觀察到27.5%的協(xié)同組合-細(xì)胞系對(duì)，表明在特定濃度范圍內(nèi)檢測到協(xié)同作用曹铃，并指出聚合來自兩種錨濃度的協(xié)同調(diào)用的效用缰趋。54.9%的協(xié)同測量影響療效或效力，而45.1%影響兩者，表明這兩個(gè)指標(biāo)描述了互補(bǔ)反應(yīng)秘血。與Bcl-2抑制劑協(xié)同的靶向藥物大多是組織特異性的味抖。Bcl-2抑制劑與Aurora A抑制劑和ZM447439進(jìn)行了測試，在驗(yàn)證篩選中具有可重復(fù)的協(xié)同作用灰粮。值得注意的是仔涩，在所有PAM50亞型中，至少2/3的Bcl-2抑制劑-AURKi組合經(jīng)常觀察到協(xié)同作用粘舟。這些數(shù)據(jù)支持使用組合抑制癌癥中抗凋亡適應(yīng)的持續(xù)努力熔脂，但表明在確定的癌癥類型中，與特定靶向藥物配對(duì)最有可能是有效的柑肴。

對(duì)于涉及兩種靶向化合物的的組合霞揉，研究團(tuán)隊(duì)計(jì)算了藥物目標(biāo)節(jié)點(diǎn)之間的最短有限網(wǎng)絡(luò)距離，發(fā)現(xiàn)目標(biāo)在彼此相距一到兩個(gè)節(jié)點(diǎn)之間的組合產(chǎn)生最大的協(xié)同作用晰骑，這表明存在最佳平均目標(biāo)距離以產(chǎn)生協(xié)同作用适秩。為了進(jìn)一步了解靶向-靶向藥物組合如何在通路水平上發(fā)揮作用，我們根據(jù)每種藥物的標(biāo)稱治療靶點(diǎn)硕舆，按組織將組合分組為獨(dú)特的策劃通路對(duì)秽荞。18%的通路對(duì)在至少一個(gè)組織中的協(xié)同作用顯著富集。5個(gè)通路對(duì)在所有三種組織中都具有協(xié)同作用抚官。

總體而言扬跋，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)基于互補(bǔ)效力和療效指標(biāo)的藥物協(xié)同作用很少見，但對(duì)于組合的子集來說很常見凌节。協(xié)同作用最常增強(qiáng)弱到適度的單劑藥物反應(yīng)钦听，目標(biāo)化合物組合的反應(yīng)率最高。含有凋亡調(diào)節(jié)劑Bcl-2抑制劑的組合顯示出高協(xié)同率刊咳。圖2：協(xié)同作用是罕見的并且高度依賴于環(huán)境彪见。

分子特征和藥物反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)，在此稱為生物標(biāo)志物娱挨，可提供對(duì)決定藥物治療反應(yīng)的細(xì)胞行為的洞察余指，并可為治療的臨床開發(fā)提供信息。我們使用GDSC Tools15來識(shí)別組合（ΔIC50跷坝、ΔEmax和組合Emax）和單劑（IC50）反應(yīng)的多組學(xué)生物標(biāo)志物酵镜。研究確定了4798個(gè)顯著的聯(lián)合反應(yīng)生物標(biāo)志物，其中18.4%柴钻、15.8%和65.7%分別與效力淮韭、功效和組合活性相關(guān)。

考慮到具有三個(gè)以上協(xié)同細(xì)胞系的組合組織對(duì)贴届，研究發(fā)現(xiàn)24.8%具有至少一種相關(guān)的ΔEmax或ΔIC50生物標(biāo)志物靠粪。重要的是蜡吧，其中與組合反應(yīng)相關(guān)的識(shí)別特征與協(xié)同作用密切相關(guān)。同樣占键，在泛組織環(huán)境中昔善，KRAS突變與對(duì)曲美替尼（MEK1/2抑制劑）和MK-2206（AKT1/2抑制劑）的敏感性顯著相關(guān)，且74%的協(xié)同細(xì)胞系是KRAS突變體畔乙。

總之君仆，研究團(tuán)隊(duì)綜合分析確定了藥物組合反應(yīng)生物標(biāo)志物，包括許多協(xié)同組合牲距，可用于臨床前和臨床隨訪中的患者分層返咱。在信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的背景下，組合生物標(biāo)志物比單一藥物更可能是由組合藥物活性產(chǎn)生的新興特性牍鞠。圖3：結(jié)合多組學(xué)特征的生物標(biāo)志物管道可以識(shí)別特定環(huán)境的關(guān)聯(lián)咖摹。

研究團(tuán)隊(duì)利用細(xì)胞系的數(shù)量和分子多樣性來研究在三個(gè)臨床需求未得到滿足的人群中篩選的組合的協(xié)同率、生物標(biāo)志物和臨床試驗(yàn)：基底樣乳腺癌患者(n=22)难述、MSS結(jié)腸癌患者(n=31）或KRAS突變結(jié)腸癌（n=25）楞艾。然后比較了這些群體中的每一個(gè)與來自同一組織的其他細(xì)胞系的組合協(xié)同率，并確定了11種組合與臨床試驗(yàn)上的匹配試驗(yàn)龄广，用于基底樣乳腺癌或MSS結(jié)腸癌。

研究團(tuán)隊(duì)接下來將喜樹堿與六種具有不同選擇性的CHEK1/2抑制劑組合蕴侧。CHEK1選擇性抑制劑SAR-020106和CHEK1抑制劑在4個(gè)細(xì)胞系中與喜樹堿聯(lián)合使用后择同，在效力和功效方面產(chǎn)生了很大變化，而CHEK2選擇性抑制劑CCT-241533沒有净宵。此外敲才，在集落形成測定中，將低濃度的SN-38與CHEK1抑制劑結(jié)合使用比單獨(dú)使用任何一種藥物或結(jié)合使用SN-38時(shí)導(dǎo)致更少的集落和增加的細(xì)胞死亡择葡。SN-38+CHEK1抑制劑的細(xì)胞死亡效應(yīng)超過了許多結(jié)腸細(xì)胞系的附加反應(yīng)紧武。組合效應(yīng)的范圍從小于加性到強(qiáng)效增強(qiáng)，所有MSS和大多數(shù)KRAS-TP53雙突變細(xì)胞系至少顯示出加性反應(yīng)敏储。這些數(shù)據(jù)驗(yàn)證了TOP1和CHEK1聯(lián)合抑制在MSS和KRAS-TP53雙突變結(jié)腸癌細(xì)胞中是一種有效的組合阻星，并證明了對(duì)此處確定的其他協(xié)同藥物組合進(jìn)行隨訪的潛力。圖4：未滿足臨床需求的人群以及伊立替康和?CHEK1?抑制劑聯(lián)合治療的驗(yàn)證已添。

研究團(tuán)隊(duì)表明妥箕，單劑活性較弱的藥物，以及在蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)中被一兩個(gè)節(jié)點(diǎn)隔開的藥物最有可能產(chǎn)生協(xié)同相互作用更舞，這可以改進(jìn)未來篩選的設(shè)計(jì)畦幢。同樣，該研究數(shù)據(jù)可以改進(jìn)目前缺乏訓(xùn)練數(shù)據(jù)集的計(jì)算方法缆蝉，以預(yù)測不同背景下的有效藥物組合宇葱∈菡妫總之，該研究提供的數(shù)據(jù)和分析是催化新發(fā)現(xiàn)的沃土黍瞧，也是有效合理組合療法的基礎(chǔ)诸尽。

教授介紹

Mathew J. Garnett，桑格研究所教授雷逆，1999年獲得理學(xué)學(xué)士學(xué)位弦讽，2005年獲得博士學(xué)位。2009年加入桑格研究所膀哲，擔(dān)任高級(jí)工作人員科學(xué)家往产，并于2014年被任命為教授。研究方向主要是分子細(xì)胞生物學(xué)某宪、高通量化學(xué)和遺傳篩選仿村、癌癥基因組學(xué)和抗癌療法。他在癌細(xì)胞中開發(fā)了高通量的單藥和聯(lián)合藥物敏感性篩選兴喂，以識(shí)別細(xì)胞的分子特征蔼囊，這些特征可以預(yù)測藥物反應(yīng)，從而幫助開發(fā)新的抗癌療法衣迷。這項(xiàng)工作正在進(jìn)行中畏鼓，但已經(jīng)導(dǎo)致了新的假定的分子生物標(biāo)記物的識(shí)別，有潛力改善癌癥治療壶谒，并有助于臨床試驗(yàn)的啟動(dòng)云矫。

參考文獻(xiàn)

Jaaks P, Coker EA, Vis DJ, et al. Effective drugcombinations in breast, colon and pancreatic cancer cells. Nature. 2022 Feb 23.doi: 10.1038/s41586-022-04437-2. Epub ahead of print. PMID: 35197630.