前言
這個故事還得從Immugent在之前的推文PD-1,LAG3和TIM3三陽性CD8 T細胞特征變化開始說起哲嘲，很多學者包括小編在內(nèi)最開始都以為這種三陽性的CD8 T細胞應該是處于衰竭狀態(tài)下的贪薪，其抗腫瘤功能應該是被削弱的。但是已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)[1]眠副，這群三陽性CD8 T細胞卻具有很強的抗腫瘤功能画切，那么這后面究竟有著怎樣的故事呢？Immugent今天就來詳細解讀一下衰竭性CD8 T細胞背后的心酸故事囱怕。
腫瘤中浸潤著大量的Bystander CD8+ T
2018年發(fā)表在Nature[2]的一篇研究已經(jīng)為我們揭示霍弹，在肺癌和結直腸癌患者中叠赐，浸潤的CD8 T細胞在很大比例上都是Bystander CD8+ T細胞玷过。怎么理解這個問題呢，就好比一家著火了惯雳，一大群人站在旁邊看熱鬧殿较，這群人不僅無助于滅火啊奄，還會阻礙消防車的進入辩蛋。
這篇文章的研究者通過使用Cytof技術(了解這項技術請看當質(zhì)譜流式撞見免疫代謝)檢測了144癌癥患者的腫瘤浸潤CD8 T細胞凑术，結果顯示在很多患者中的CD8 T細胞均是這種Bystander CD8+ T細胞，表現(xiàn)為CD39陰性防嗡。這群細胞主要識別與癌癥無關的廣泛的抗原表位(如來自EB病毒变汪、人巨細胞病毒或流感病毒的表位)。
而與之相反的CD39陽性的CD8 T細胞才是真正識別腫瘤抗原本鸣，發(fā)揮抗腫瘤作用的戰(zhàn)士疫衩，而且這種CD8 T細胞的比例和免疫檢查點抑制劑的療效直接相關。
這群可以特異識別腫瘤抗原的CD39+ CD8 T細胞的特征和effector CD8 T細胞比較接近荣德，而CD39-的CD8 T細胞和Naive CD8 T細胞比較接近。那么童芹，從這點可以看出能識別腫瘤抗原的CD8 T細胞正是我們認識到的具有衰竭特征的CD8 T細胞涮瞻。
腫瘤特異的CD8 T細胞走向衰竭的過程
緊接著，2019年發(fā)表在cell[3]上的一篇文章在黑色素瘤患者中假褪，證時了這群CD39+的CD8 T細胞走向衰竭是一個連續(xù)的過程署咽。
在這項研究中，作者從25名黑色素瘤患者的scRNA-seq數(shù)據(jù)中鑒定了的腫瘤浸潤的CD4和CD8 T細胞特征行為生音。作者發(fā)現(xiàn)大量的CD39+ 的CD8 T細胞均顯示出從早期效應宁否，過渡到功能失調(diào)的T細胞狀態(tài)的特征，并且這個過程是持續(xù)進展的缀遍。表達完整細胞毒基因的CD8 T細胞是罕見的慕匠，通過分析TCR數(shù)據(jù)，結果表明它們獨立于細胞過渡和功能障礙狀態(tài)域醇。
另外值得注意的是台谊，作者證明了功能失調(diào)的T細胞是腫瘤內(nèi)主要的具有增殖功能的免疫細胞，并且功能失調(diào)特征的強度與腫瘤反應性相關譬挚。這些研究表明锅铅，之前定義為耗盡的CD8 T細胞實際上是在人類腫瘤微環(huán)境中高度增殖、無性繁殖和動態(tài)分化的細胞群减宣。
衰竭性CD8 T細胞可分為不同階段
故事說到這就有點眉目了盐须，原來我們一直都錯怪衰竭性CD8 T細胞了，承擔我們機體主要抗腫瘤功能的正是這群辛苦勞作的細胞漆腌。因為飽受斗爭的苦贼邓，所以滿目瘡痍姨蟋！
但是Immugent必須為衰竭性CD8 T細胞洗白的一件事是即使它們表達很高水平的免疫檢查點分子，如PD-1,LAG3和TIM3等立帖，它們中的很多依然在與腫瘤進行頑強的斗爭眼溶。這雖然是一個連續(xù)的過程，但是研究者已經(jīng)可以通過一些特征將它們分為不同的階段[4]晓勇，而且這是和腫瘤發(fā)生發(fā)展是密切相關的堂飞。
2020年發(fā)表在imminity的研究[5]就根據(jù)Ly108和CD69的表達情況，將CD8 T細胞衰竭的過程分為四個階段：Tex_prog1绑咱、Tex_prog2绰筛、Tex_int和Tex_term。每個階段都有著相對明顯的特征描融，并且由不同的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控铝噩。
所以PD-1,LAG3和TIM3三陽性CD8 T細胞是一個異質(zhì)性很強的混合體，如果Tex_prog占比較多就表現(xiàn)為較強的抗腫瘤功能窿克，相反則是失去抗腫瘤功能。對于這個過程我們可以通過一定手段幫助這群腫瘤特異性的T細胞年叮，以阻止它們進一步衰竭具被，那就是使用免疫檢查點抑制劑。
但是我們知道并不是所有癌癥患者都對免疫檢查點抑制劑有反應只损，那是因為有一些患者中根本就不存在能特異性識別腫瘤抗原的T細胞一姿，無論我們?nèi)绾谓M合多種免疫檢查點抑制劑對其進行治療，都是沒有多大療效的跃惫。因此叮叹，維持我們身體中T細胞的多樣性是十分關鍵的，這不僅有利于抗腫瘤還有利于抗病毒感染爆存。
說在最后
雖然現(xiàn)如今生物科技進步迅速蛉顽，但癌癥可能是人類最無法通過醫(yī)療技術根治的疾病之一了，無論是從腫瘤細胞本身的生物學特征出發(fā)還是從與之抗衡的人體免疫系統(tǒng)出發(fā)终蒂，這兩條路都有很長的路程要走蜂林。其實我們不用奢求將腫瘤治愈，只需要控制其進展以達到類似于高血壓這種慢性病程度即可拇泣。而要想實現(xiàn)這個目標我們迫切需要更全面的認識人體免疫系統(tǒng)噪叙，因為就像神經(jīng)系統(tǒng)一樣，免疫系統(tǒng)的功能十分強大霉翔，其可以通過協(xié)調(diào)各種免疫分子的細胞來達到動態(tài)監(jiān)控腫瘤的作用睁蕾。在最后，Immugent希望在這條路上，全球所有的免疫學者均能堅守初心子眶，協(xié)同奮進瀑凝。
[參考文獻]
[1]Xiong H, Mittman S, Rodriguez R, Pacheco-Sanchez P, Moskalenko M, Yang Y, Elstrott J, Ritter AT, Müller S, Nickles D, Arenzana TL, Capietto AH, Delamarre L, Modrusan Z, Rutz S, Mellman I, Cubas R. Coexpression of Inhibitory Receptors Enriches for Activated and Functional CD8+ T Cells in Murine Syngeneic Tumor Models. Cancer Immunol Res. 2019 Jun;7(6):963-976. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-18-0750.
[2] Simoni Y, Becht E, Fehlings M, Loh CY, Koo SL, Teng KWW, Yeong JPS, Nahar R, Zhang T, Kared H, Duan K, Ang N, Poidinger M, Lee YY, Larbi A, Khng AJ, Tan E, Fu C, Mathew R, Teo M, Lim WT, Toh CK, Ong BH, Koh T, Hillmer AM, Takano A, Lim TKH, Tan EH, Zhai W, Tan DSW, Tan IB, Newell EW. Bystander CD8+ T cells are abundant and phenotypically distinct in human tumour infiltrates. Nature. 2018 May;557(7706):575-579. doi: 10.1038/s41586-018-0130-2.
[3] Li H, van der Leun AM, Yofe I, Lubling Y, Gelbard-Solodkin D, van Akkooi ACJ, van den Braber M, Rozeman EA, Haanen JBAG, Blank CU, Horlings HM, David E, Baran Y, Bercovich A, Lifshitz A, Schumacher TN, Tanay A, Amit I. Dysfunctional CD8 T Cells Form a Proliferative, Dynamically Regulated Compartment within Human Melanoma. Cell. 2019 Feb 7;176(4):775-789.e18. doi: 10.1016/j.cell.2018.11.043.
[4] Philip M, Schietinger A. CD8+ T cell differentiation and dysfunction in cancer. Nat Rev Immunol. 2021 Jul 12. doi: 10.1038/s41577-021-00574-3.
[5] Beltra JC, Manne S, Abdel-Hakeem MS, Kurachi M, Giles JR, Chen Z, Casella V, Ngiow SF, Khan O, Huang YJ, Yan P, Nzingha K, Xu W, Amaravadi RK, Xu X, Karakousis GC, Mitchell TC, Schuchter LM, Huang AC, Wherry EJ. Developmental Relationships of Four Exhausted CD8+ T Cell Subsets Reveals Underlying Transcriptional and Epigenetic Landscape Control Mechanisms. Immunity. 2020 May 19;52(5):825-841.e8. doi: 10.1016/j.immuni.2020.04.014.
