近年來(lái)霜旧，免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法在癌癥治療領(lǐng)域取得了令人矚目的成果翎碑。其治療過(guò)程可激起以T細(xì)胞為核心代表的抗腫瘤反應(yīng)[1,2]突颊，這一過(guò)程還伴隨著腫瘤微環(huán)境（TME）的重塑[3,4]和全身系統(tǒng)免疫的改變[5,6]。然而冗锁，在結(jié)直腸癌（CRC）中，這種治療手段只在部分患者中有效嗤栓，且其作用的細(xì)胞和分子機(jī)制尚不完全清楚冻河。因此，深入理解腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞和分子的動(dòng)態(tài)變化是進(jìn)一步優(yōu)化現(xiàn)有治療策略的重要基礎(chǔ)茉帅。
研究團(tuán)隊(duì)對(duì)22名接受新輔助PD-1阻斷治療的CRC患者進(jìn)行了持續(xù)追蹤叨叙，通過(guò)連續(xù)多點(diǎn)采樣，收集了共169例外周血堪澎、腫瘤和鄰近正常組織樣本擂错，進(jìn)而利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（scRNA-seq）和單細(xì)胞TCR測(cè)序（scTCR-seq）技術(shù)，詳細(xì)刻畫了免疫治療下動(dòng)態(tài)的結(jié)直腸癌免疫圖譜（圖1）樱蛤。
通過(guò)對(duì)治療過(guò)程中TME細(xì)胞的行為模式進(jìn)行分解钮呀，研究鑒定出TME中與免疫治療響應(yīng)程度密切相關(guān)的三個(gè)協(xié)同變化的細(xì)胞程序：三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)程序（TLS-like program）、腫瘤富集程序（Tumor-enriched program）昨凡，以及組織重構(gòu)程序（Tissue-reconstruction program）（圖2）爽醋。伴隨治療過(guò)程，兩組響應(yīng)患者中皆顯示出三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)相關(guān)的信號(hào)增強(qiáng)便脊。此外蚂四，完全響應(yīng)者中組織重構(gòu)程序信號(hào)增強(qiáng)，提示逐漸趨于正衬奶担化的組織結(jié)構(gòu)遂赠。而部分響應(yīng)者顯示出逐漸增強(qiáng)的腫瘤富集相關(guān)信號(hào)，反應(yīng)出治療引起的抗腫瘤免疫激活晌杰。
其中跷睦，研究者關(guān)注到耗竭T細(xì)胞在細(xì)胞程序中的突出作用，并通過(guò)TCR追蹤的方式鑒定出腫瘤特異性CD8+ T細(xì)胞群體（Ttr-like cells）乎莉。在基線水平該類群豐度更高的患者普遍顯示出在免疫治療后更優(yōu)的療效送讲。通過(guò)對(duì)這一細(xì)胞類群亞型的進(jìn)一步刻畫奸笤，研究者觀察到在治療后，完全響應(yīng)的患者中終末耗竭亞群（Text）豐度降低哼鬓，轉(zhuǎn)而積累了更多具有前體特征亞群（Texp）监右，而部分響應(yīng)患者中則仍能觀察到大量Text（圖2），提示PD-1阻斷治療在不同程度響應(yīng)患者中對(duì)Ttr-like細(xì)胞耗竭過(guò)程的阻斷效果存在差別异希。
除此之外健盒，研究者還關(guān)注到外周循環(huán)在免疫治療過(guò)程中的參與。通過(guò)與外周循環(huán)中T細(xì)胞的克隆共享分析称簿，研究者區(qū)分出Ttr-like類群中潛在的新浸潤(rùn)入腫瘤組織的亞群（blood-associated Ttr-like cells）扣癣。這些細(xì)胞表型上尚未完全耗竭，且在不同響應(yīng)組間的豐度存在顯著差異（圖2）憨降，提示它們可能參與了TME中的抗腫瘤反應(yīng)父虑，并在免疫治療中發(fā)揮了重要作用。
考慮到系統(tǒng)免疫與TME在免疫治療下的緊密關(guān)聯(lián)授药，研究者進(jìn)一步對(duì)外周血中富集的Ttr-like細(xì)胞亞群進(jìn)行了差異表達(dá)分析士嚎，在循環(huán)CD8+ T細(xì)胞中鑒定出一組與MHC II相關(guān)的基因指標(biāo)，可以在治療前有效預(yù)測(cè)治療響應(yīng)（圖2）悔叽。這一發(fā)現(xiàn)為預(yù)測(cè)PD-1阻斷治療療效提供了新的分子標(biāo)志物莱衩，有望在臨床實(shí)踐中進(jìn)一步推動(dòng)個(gè)體化醫(yī)療方案的制定。
綜上娇澎，該研究對(duì)新輔助免疫治療前后不同響應(yīng)人群的細(xì)胞和分子動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行了高分辨率的解析笨蚁。研究結(jié)果推進(jìn)了目前對(duì)PD-1阻斷治療下對(duì)結(jié)直腸癌患者TME和全身免疫的理解，為精準(zhǔn)治療策略的進(jìn)一步優(yōu)化提供了新的思路趟庄，也為后續(xù)研究和新靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)提供了極具價(jià)值的數(shù)據(jù)資源括细。
北京大學(xué)BIOPIC/生命科學(xué)學(xué)院博士生陳宇卿、北京大學(xué)BIOPIC副研究員王東方岔激、北大腫瘤醫(yī)院李英杰副主任醫(yī)師為該論文的并列第一作者勒极，北京大學(xué)BIOPIC張澤民教授、北大腫瘤醫(yī)院武愛(ài)文教授虑鼎、北京大學(xué)BIOPIC副研究員王東方為該論文的共同通訊作者辱匿。研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金炫彩、北京市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)和北京市醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展管理局的資助匾七。
論文鏈接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1535610824002344
張澤民，北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心主任江兢，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院終身講席教授昨忆，北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心高級(jí)研究員，長(zhǎng)江學(xué)者杉允，中國(guó)科學(xué)院院士邑贴。張澤民博士的學(xué)術(shù)經(jīng)歷包括南開(kāi)大學(xué)席里、CUSBEA項(xiàng)目（中美生物化學(xué)聯(lián)合招生項(xiàng)目）、美國(guó)賓夕法尼亞州立大學(xué)和加州大學(xué)舊金山分校拢驾。在 2014 年加入北大以前就任基因泰克/ 羅氏公司（Genentech/Roche）16余年奖磁，負(fù)責(zé)生物信息學(xué)和癌癥基因組學(xué)研究，挖掘抗癌靶點(diǎn)繁疤。張澤民課題組致力于用前沿的生物信息和基因組學(xué)來(lái)解決癌癥生物學(xué)中的核心問(wèn)題咖为，專注于研究腫瘤微環(huán)境的底層特征，發(fā)現(xiàn)了腫瘤在微環(huán)境水平的異質(zhì)性和潛在規(guī)律稠腊，推進(jìn)其在藥物療效預(yù)測(cè)和靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用躁染。張澤民課題組的研究成果曾獲得北京市自然科學(xué)一等獎(jiǎng)、中國(guó)生命科學(xué)十大進(jìn)展架忌、中國(guó)生物信息十大進(jìn)展（多次）吞彤。他也是幾個(gè)國(guó)際頂尖雜志的編委，包括Cell, Cancer Cell, Cancer Discovery和Cell Research叹放。
張澤民課題組目前主要的研究方向包括：（1）研究腫瘤微環(huán)境特別是腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞的精確組成备畦、相互作用以及功能狀態(tài)，并鑒定影響這些細(xì)胞功能的調(diào)控基因许昨；（2）研究腫瘤微環(huán)境的異質(zhì)性、及其對(duì)癌癥病人治療的影響褥赊；（3）開(kāi)發(fā)原創(chuàng)的生物信息學(xué)工具和數(shù)據(jù)庫(kù)糕档，來(lái)進(jìn)行大數(shù)據(jù)的整合、分析和可視化拌喉。
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本文來(lái)源：北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心
