2023年8月21日俗冻，百奧智匯創(chuàng)始人梨水、科學(xué)顧問乏矾，北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）張澤民課題組聯(lián)合中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)彭慧課題組，在國際期刊Cell上發(fā)表了題為A Pan-Cancer Single Cell Panorama of Human Natural Killer Cells的研究論文润匙。該研究以生物信息學(xué)數(shù)據(jù)整合為支撐诗眨，通過收集大規(guī)模單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)，系統(tǒng)刻畫了自然殺傷（NK）細(xì)胞在不同癌癥類型和組織之間的異質(zhì)性孕讳，發(fā)現(xiàn)了腫瘤微環(huán)境（TME）特異富集匠楚、殺傷功能異常的NK細(xì)胞亞類，揭示了NK細(xì)胞與微環(huán)境中其他組分的潛在調(diào)控關(guān)系（圖1）厂财。
近些年來芋簿，通過生物信息學(xué)方法賦能新技術(shù)，解讀復(fù)雜現(xiàn)象蟀苛，已經(jīng)成為探索和解決重要科學(xué)問題的強(qiáng)大助力益咬。與此同時(shí)，國內(nèi)外研究團(tuán)隊(duì)已積累了海量的TME單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)帜平，系統(tǒng)性整合這些數(shù)據(jù)資源從而充分挖掘有價(jià)值的信息是當(dāng)前階段研究的重要問題1。但是這些數(shù)據(jù)的質(zhì)量參差不齊梅鹦，來源復(fù)雜裆甩，測序平臺多樣，因此如何利用數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)新規(guī)律是生物信息遇到的重要挑戰(zhàn)齐唆。結(jié)合單細(xì)胞測序和先進(jìn)的生物信息數(shù)據(jù)分析策略嗤栓，張澤民課題組已成功揭示了多種腫瘤特異的細(xì)胞類型2-4。張澤民課題組前期的研究證明了在癌細(xì)胞之外箍邮，不同腫瘤的免疫微環(huán)境存在與患者預(yù)后和治療響應(yīng)相關(guān)的穩(wěn)定的差異茉帅，提出了新的腫瘤異質(zhì)性研究方向。不同的癌癥類型是否有共同的免疫功能異常特征锭弊？相同的免疫組分是否在不同組織和條件下保持功能的一致堪澎？不同類型的癌癥、不同的患者為什么會對免疫治療產(chǎn)生差異的響應(yīng)味滞？這些問題的解決將會極大推動腫瘤免疫治療的發(fā)展樱蛤。
本研究聚焦TME中與T細(xì)胞功能相似钮呀、但具有更直接的識別和殺傷癌細(xì)胞能力的NK細(xì)胞5。由于腫瘤浸潤的NK細(xì)胞在TME的免疫細(xì)胞組分中占比稀少昨凡，先前的單一研究對其類群分布爽醋、功能特性等均缺乏深入、系統(tǒng)性分析便脊。通過生物信息學(xué)整合建立大規(guī)模NK細(xì)胞組學(xué)數(shù)據(jù)資源是突破這一難點(diǎn)的關(guān)鍵技術(shù)手段蚂四。研究者收集整理了大量公開的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，涉及24種癌癥類型哪痰，包括了來自716名患者和47名健康對照的1223個(gè)樣本的NK細(xì)胞單細(xì)胞表達(dá)譜數(shù)據(jù)遂赠。研究者克服了數(shù)據(jù)整合的多項(xiàng)難點(diǎn)，包括高精度分離NK細(xì)胞妒御、去除復(fù)雜的批次效應(yīng)等解愤，首次在泛癌水平系統(tǒng)地鑒定到了5類CD56brightCD16lo和9類CD56dimCD16hi?NK細(xì)胞亞群，并詳細(xì)地刻畫了各類群的表型和功能多樣性（圖2）乎莉。
基于整合的數(shù)據(jù)資源送讲，研究人員發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞的亞群組成在不同癌癥類型間表現(xiàn)出了明顯的偏好性，腫瘤惋啃、癌旁組織和外周血中的NK細(xì)胞亞類分布也具有明顯的差異哼鬓。通過轉(zhuǎn)錄組定量分析，敏感性和特異性檢驗(yàn)等生物信息技術(shù)篩選边灭，研究者發(fā)現(xiàn)RGS1特異高表達(dá)在非血液來源的NK細(xì)胞上异希。相比于經(jīng)典的組織駐留特征基因，RGS1在轉(zhuǎn)錄組水平表現(xiàn)出更高的特異性和靈敏度绒瘦，并且在泛癌種水平上都具有優(yōu)秀的性能称簿。該發(fā)現(xiàn)為后續(xù)進(jìn)一步研究NK細(xì)胞的組織浸潤提供了新的研究方向，也進(jìn)一步突顯了通過整合數(shù)據(jù)分析研究關(guān)鍵生物學(xué)問題的可行性惰帽。
進(jìn)一步關(guān)注腫瘤微環(huán)境憨降，研究者發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中高度富集一群DNAJB1+?CD56dimCD16hi?NK細(xì)胞。數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)該群細(xì)胞具有功能失調(diào)的表型该酗，包括殺傷性下降授药、抑制受體上升、高表達(dá)應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)蛋白等呜魄，因此研究者將這一群細(xì)胞命名為腫瘤相關(guān)NK細(xì)胞（Tumor-associated NK cells, TaNK cells）悔叽。與經(jīng)典認(rèn)知的NK細(xì)胞的更高豐度有益于腫瘤患者的生存狀態(tài)不同，研究者發(fā)現(xiàn)TaNK細(xì)胞的富集與多種癌癥類型的不良預(yù)后爵嗅、及免疫治療的耐藥顯著相關(guān)娇澎。這些發(fā)現(xiàn)表明了TaNK細(xì)胞具有重要的生物學(xué)和臨床應(yīng)用價(jià)值，為后續(xù)開發(fā)NK細(xì)胞相關(guān)的免疫治療方法提供了新的思路操骡。除此之外九火，研究者發(fā)現(xiàn)髓系細(xì)胞尤其是LAMP3+?DCs是NK細(xì)胞的重要調(diào)控因子赚窃。進(jìn)一步的生物信息分析結(jié)合空間分布定量發(fā)現(xiàn)，靠近LAMP3+?DCs的NK細(xì)胞表現(xiàn)出更低的殺傷活性岔激，這說明LAMP3+?DCs在腫瘤免疫微環(huán)境中對NK細(xì)胞功能有著潛在的異常調(diào)節(jié)作用勒极。
綜上所述，這一工作創(chuàng)新性地整合利用大規(guī)模單細(xì)胞數(shù)據(jù)虑鼎，揭示了NK細(xì)胞中的基因表達(dá)模式轉(zhuǎn)變辱匿，捕捉了腫瘤免疫微環(huán)境的NK細(xì)胞亞群組分變化，為未來通過更全面的整合分析手段探索新的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)提供了助力炫彩，也為藥物研發(fā)提供更準(zhǔn)確匾七、更全面的數(shù)據(jù)支持。
北京大學(xué)前沿交叉學(xué)科研究院PTN項(xiàng)目博士生唐非江兢、北京大學(xué)BIOPIC/生命科學(xué)學(xué)院博士生李金虎為該論文的并列第一作者昨忆，百奧智匯創(chuàng)始人、科學(xué)顧問杉允，北京大學(xué)BIOPIC張澤民教授邑贴、北京大學(xué)BIOPIC助理研究員王東方、中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)彭慧教授叔磷、北京大學(xué)BIOPIC副研究員朱琳楠為該論文的共同通訊作者拢驾。昌平實(shí)驗(yàn)室博士研究生亓璐及張澤民實(shí)驗(yàn)室其他成員為本研究做出了重要貢獻(xiàn)。中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)田志剛院士為本研究提供了重要幫助改基。研究得到了國家自然科學(xué)基金和北京市科學(xué)技術(shù)委員會的資助繁疤。
論文鏈接：
https://authors.elsevier.com/sd/article/S0092-8674(23)00849-8
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張澤民博士，國家特聘教授秕狰，北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）主任稠腊、生命科學(xué)院終身講席教授。
他實(shí)驗(yàn)室目前致力于用前沿的基因組學(xué)和生物信息學(xué)技術(shù)來解決癌癥生物學(xué)中的核心問題鸣哀，包括應(yīng)用單細(xì)胞測序技術(shù)來研究腫瘤微環(huán)境麻养，在單細(xì)胞水平研究腫瘤免疫以及各種細(xì)胞成分對腫瘤功能和藥敏的影響。他擔(dān)任了國家衛(wèi)健委精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究重點(diǎn)專項(xiàng)首席科學(xué)家诺舔，承擔(dān)了國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)和重大項(xiàng)目，現(xiàn)任國自然重大研究計(jì)劃指導(dǎo)組專家成員备畦。他也是包括Cell, Cancer Cell和Cancer Discovery在內(nèi)的國際頂尖雜志的編委低飒。
本文來源：北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心
