腫瘤基因組學（Cancer genomics）旨在系統(tǒng)性地發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的分子驅動機制牵囤，理解腫瘤異質(zhì)性的生物學基礎，并據(jù)此提供個體化的精準治療策略潮改。過去20年烤咧，得益于高通量測序技術的發(fā)展與普及，腫瘤基因組學推動了腫瘤生物學的革命性變化酪耳，極大豐富了我們對癌細胞自身浓恳、以及整個腫瘤微環(huán)境的理解，并為腫瘤治療提供了新的可行方案碗暗。
4月13日奖蔓，百奧智匯創(chuàng)始人、科學顧問讹堤，北京大學生物醫(yī)學前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）張澤民教授受邀于Cell?雜志發(fā)表了題為Accelerating the understanding of cancer biology through the lens of genomics的綜述文章吆鹤，全面總結了腫瘤基因組學的發(fā)展歷程以及其對理解腫瘤驅動機制與異質(zhì)性、促進個體化精準腫瘤治療的重要貢獻洲守，并強調(diào)了目前腫瘤基因組學研究視野的轉化疑务，即從對癌細胞本身特性的關注提升到對整個腫瘤“生態(tài)系統(tǒng)”的研究，最后討論了腫瘤基因組學未來在推動基礎腫瘤生物學理解與臨床轉化應用方面潛在的發(fā)展方向梗醇。
該綜述文章首先總結了腫瘤基因組學在理解癌細胞致癌機制知允、分子特征以及癌癥的分型與精準治療方面的里程碑式發(fā)現(xiàn)。2010年叙谨，張澤民教授團隊在國際上首次完成人類實體瘤的全基因組測序温鸽，使得在全基因組水平上研究不同類型的致癌突變成為可能【1】。根據(jù)致癌突變對患者進行分型推動了精準、靶向治療的發(fā)展涤垫，例如具有EGFR突變的非小細胞肺癌患者姑尺、BRAF突變的黑素瘤患者可以對相應靶向藥產(chǎn)生臨床響應。國際合作計劃TCGA蝠猬、ICGC通過整合大規(guī)模切蟋、多組學測量的基因組數(shù)據(jù)，在泛癌種水平上揭示了主要的致癌規(guī)律與癌癥的分子分型榆芦”猓基于前期的發(fā)展，文章總結了腫瘤基因組學的發(fā)展趨勢匆绣，強調(diào)了樣本規(guī)模驻右、測量維度與檢測分辨率對理解癌癥分子機制的重要意義。
腫瘤異質(zhì)性是阻礙有效腫瘤治療的關鍵因素崎淳，理解腫瘤內(nèi)部的分子異質(zhì)性是腫瘤基因組學的核心問題旺入。傳統(tǒng)bulk樣本能夠揭示不同患者間致癌突變的差異，卻難以精確定義樣本內(nèi)部的異質(zhì)性凯力。2012年，對同一患者腫瘤的多區(qū)域采樣與分析揭示了腫瘤內(nèi)部致癌突變分布的空間異質(zhì)性礼华。而單細胞全基因組測序技術咐鹤，例如LIANTI【2】等技術的發(fā)展為腫瘤異質(zhì)性研究帶來了新的機遇。自此圣絮，我們得以從單細胞水平上追蹤癌細胞的演化歷程與致癌基因的異質(zhì)性祈惶，這為理解并攻克腫瘤患者對不同治療方式的抗藥性提供了新的可能性。
2011年扮匠，腫瘤免疫檢查點抑制療法正式被FDA批準并在臨床取得巨大成功捧请。在理解癌細胞異質(zhì)性的基礎上，研究整個腫瘤生態(tài)系統(tǒng)尤其是免疫微環(huán)境的特征與異質(zhì)性成為腫瘤基因組學新的發(fā)展方向棒搜。在2009年疹蛉，單細胞水平上全轉錄組測序【3】的實現(xiàn)則為全面刻畫腫瘤微環(huán)境的功能組成提供了技術支撐。自張澤民教授回國工作以來力麸，課題組在腫瘤免疫微環(huán)境研究方面取得了國際上領先的成果可款，先后在肝癌、肺癌克蚂、結直腸癌以及泛癌種水平上研究了腫瘤浸潤T細胞闺鲸、髓系細胞等的功能狀態(tài)、組分埃叭、動態(tài)演化機制摸恍、相互作用關系以及異質(zhì)性（圖1）【4,5,6,7】，鑒定了多種腫瘤特異的免疫細胞類型赤屋，例如CXCL13+ T細胞立镶、SPP1+ 腫瘤相關巨噬細胞壁袄、LAMP3+ 樹突狀細胞等，并闡述了它們與患者預后以及腫瘤免疫治療響應的關聯(lián)谜慌，為全面理解腫瘤生態(tài)系統(tǒng)的異質(zhì)性奠定了基礎然想。
當前，腫瘤基因組學仍處在迅猛發(fā)展之中欣范。隨著單細胞測序樣本的累積变泄，大規(guī)模整合患者數(shù)據(jù)并對其腫瘤微環(huán)境分型成為可能，有望幫助揭示新的精準免疫治療方案恼琼。同時妨蛹，空間組學、單細胞多組學晴竞、以及結合CRISPR功能干擾的單細胞測序技術在逐漸普及蛙卤，這些將進一步豐富我們對腫瘤微環(huán)境組成與功能機制的理解。未來幾年內(nèi)噩死，腫瘤基因組學有望在基礎腫瘤生物學與臨床轉化應用的多個方面產(chǎn)生重要的突破性成果颤难。例如，在HCA已维、HTAN等國際合作項目的支持下行嗤，我們將逐漸掌握人類腫瘤的完整組成成分以及各個成分的相互作用關系，全面理解腫瘤發(fā)展的時空動態(tài)變化規(guī)律垛耳；與此同時栅屏，我們也將能夠系統(tǒng)性闡述癌癥發(fā)生的早期因果機制，準確定位腫瘤惡性轉化的時間點堂鲜，并指出不同腫瘤微環(huán)境類型產(chǎn)生的動態(tài)過程與影響因素栈雳，為腫瘤的精準治療提供依據(jù)；進一步缔莲，結合液體活檢技術對腫瘤微環(huán)境狀態(tài)的無創(chuàng)探測哥纫，基因組學方法將助力癌癥的早期發(fā)現(xiàn)與治療。
在腫瘤治療方面痴奏，隨著研究的視野提升至整個腫瘤生態(tài)系統(tǒng)磺箕，文章突出強調(diào)了一種新的治療方案開發(fā)思路。傳統(tǒng)療法關注腫瘤內(nèi)部信號通路抛虫，通過干擾“靶基因”直接殺死癌細胞松靡，在此基礎上，文章提出腫瘤治療的“靶細胞”理論（圖2）建椰，通過識別并干預“靶細胞”雕欺，擾動腫瘤微環(huán)境中的細胞相互作用網(wǎng)絡，阻斷至今仍未知或未被有效干預的免疫逃逸機制，增強免疫系統(tǒng)殺傷癌細胞的能力屠列，從而有效控制甚至消滅腫瘤啦逆。靶細胞的研究思路有望拓展當前的免疫檢查點抑制療法，為腫瘤治療提供新的前景笛洛。
北京大學生物醫(yī)學前沿中心助理研究員王東方夏志、博士生劉寶琳為文章的并列第一作者，張澤民教授為通訊作者苛让。此項工作得到了國家自然科學基金委沟蔑、北京市科學技術委員會、北京未來基因診斷高精尖創(chuàng)新中心(ICG)以及昌平實驗室等的支持與資助狱杰。
論文鏈接:
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00143-5
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張澤民教授
張澤民博士瘦材，國家特聘教授，北京大學生物醫(yī)學前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）主任仿畸、北京大學生命科學院終身講席教授食棕。他實驗室目前致力于用前沿的基因組學和生物信息學技術來解決癌癥生物學中的核心問題，包括應用單細胞測序技術來研究腫瘤微環(huán)境错沽，在單細胞水平研究腫瘤免疫以及各種細胞成分對腫瘤功能和藥敏的影響簿晓。他擔任了國家衛(wèi)健委精準醫(yī)學研究重點專項首席科學家，承擔了國家自然科學基金重點和重大項目千埃，現(xiàn)任國自然重大研究計劃指導組專家成員憔儿。他也是包括Cell, Cancer Cell和Cell Research在內(nèi)的國際頂尖雜志的編委。
本文來源：北京大學生物醫(yī)學前沿創(chuàng)新中心
