Nat Med | AI整合ctDNA指標改善肺癌風(fēng)險分層
原創(chuàng)?M. B.?圖靈基因?2023-04-12 15:14?發(fā)表于江蘇
撰文：M. B.
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1蚤霞、通過實體瘤反應(yīng)評價標準將ctDNA風(fēng)險與第6周治療反應(yīng)相結(jié)合苫昌，改善患者風(fēng)險分層仰冠。
2阅酪、ctDNA水平在訓(xùn)練數(shù)據(jù)中具有預(yù)后性派哲，可以預(yù)測生存率参袱。
3代兵、治療中ctDNA測量可在藥物早期開發(fā)發(fā)揮效用，支持臨床試驗場景中的早期決策如迟。
近日收毫，美國基因泰克公司的David Shames團隊在《Nature medicine》雜志上發(fā)表了名為“A longitudinal circulating tumor DNA-based model associated with survival in metastatic non-small-cell lung cancer”的文章。治療性腫瘤學(xué)的一大挑戰(zhàn)是確定誰可能從特定療法中獲得生存益處殷勘。用于預(yù)測生存率的縱向循環(huán)腫瘤DNA（Circulating tumor DNA, ctDNA）動力學(xué)研究通常是小規(guī)模或非隨機的昔搂，作者評估了來自隨機3期IMpower150研究的466例非小細胞肺癌（Non-small-cell lung cancer, NSCLC）患者5個時間點的ctDNA玲销，比較了化療-免疫檢查點抑制劑（Chemotherapy-immune checkpoint inhibitor, chemo-ICI）聯(lián)合治療，并使用機器學(xué)習(xí)來聯(lián)合模擬多個ctDNA指標預(yù)測總生存期（Overall survival, OS）摘符。
該模型可以對患者進行風(fēng)險分層贤斜，且使用ctDNA模型對臨床試驗場景的模擬表明，早期ctDNA檢測在預(yù)測試驗結(jié)果方面優(yōu)于早期放射成像逛裤〈袢蓿總的來說，在治療過程中測量ctDNA動力學(xué)可以改善患者的風(fēng)險分層带族。
治療性腫瘤學(xué)的一大挑戰(zhàn)是確定誰可能從特定療法中獲得生存益處锁荔。在治療過程中對腫瘤藥物的治療效果進行基于成像的評估，并告知患者腫瘤對藥物或藥物組合的反應(yīng)蝙砌，那么患者的預(yù)后將有助于醫(yī)生的決策阳堕。此外跋理，基于成像的模式已被開發(fā)為總生存期（Overall survival, OS）的替代指標，并且是腫瘤藥物試驗中廣泛使用的終點恬总。
然而前普，對于某些類型的藥物，包括癌癥免疫治療壹堰，無進展生存期（Progression-free survival, PFS）或總緩解率并不總是與OS相關(guān)拭卿，由于藥物療效的替代指標與OS之間缺乏相關(guān)性，而腫瘤藥物試驗通常依賴于將OS作為主要終點贱纠，這就意味著試驗可能需要很多年才能完成记劈。因此，在治療過程的早期使用比OS更好的替代方法評估免疫治療藥物的療效非常重要并巍。
循環(huán)腫瘤DNA（Circulating tumor DNA, ctDNA）檢測通過使用簡單的抽血提供患者預(yù)后和治療反應(yīng)的實時評估來改變患者管理目木。ctDNA是血液循環(huán)中總游離DNA的一個子集，被認為是來自壞死或凋亡的細胞懊渡。手術(shù)后ctDNA檢測陽性已被證明是預(yù)后不良的因素刽射，但迄今為止，ctDNA動力學(xué)作為生存替代物的臨床實施受到小樣本量剃执，沒有隨機化的研究設(shè)計或不清楚哪些ctDNA收集時間點和匯總指標最適合預(yù)測生存結(jié)果的限制誓禁。
1.?循環(huán)腫瘤DNA（Circulating tumor DNA, ctDNA）水平在訓(xùn)練數(shù)據(jù)中具有預(yù)后性
單獨使用早期腫瘤評估影像學(xué)進行風(fēng)險分層顯示，與第6周部分緩解（partial responses, PR）患者相比肾档，第6周疾病穩(wěn)定（Stable disease, SD）患者的OS在數(shù)值上更短摹恰。然而，在相似時間點生成的ctDNA數(shù)據(jù)顯示怒见，ctDNA水平接近或高于檢測線的患者與維持或降低ctDNA至檢測線以下的患者相比俗慈，OS更短。
通過實體瘤反應(yīng)評價標準將ctDNA風(fēng)險與第6周治療反應(yīng)相結(jié)合遣耍，進一步改善患者風(fēng)險分層闺阱。將SD患者可以分為SD/ctDNA高風(fēng)險與SD/ctDNA低風(fēng)險。第6周PR患者也可分為PR/ctDNA高危與PR/ctDNA低危舵变。
2.?使用循環(huán)腫瘤DNA（Circulating tumor DNA, ctDNA）指標預(yù)測生存率
由于在C3D1時間點OS的模型性能最好酣溃，因此作者選擇C3D1的OS模型進行進一步的研究。為了確定C3D1時間點OS ctDNA模型的特征纪隙，作者選擇在> 50%的交叉驗證訓(xùn)練期間確定ctDNA特征赊豌，通過鄰門分析具有正增益度量，將模型中的特征數(shù)量減少到只有5個指標绵咱，包括與每毫升平均腫瘤分子（Mean tumor molecules per ml plasma, MTM）相關(guān)的指標碘饼、檢測到的突變數(shù)量和總ctDNA濃度等指標。在個體上，這些指標顯示OS的單變量c指數(shù)在0.55和0.60之間派昧。使用整個訓(xùn)練數(shù)據(jù)集中的5個ctDNA特征擬合C3D1?時間點OS ctDNA模型黔姜，最終c指數(shù)為0.66。
在訓(xùn)練數(shù)據(jù)中選擇合并模型預(yù)測的數(shù)字閾值蒂萎，將患者分為三組秆吵，包括高風(fēng)險組（分子進展性疾病（Molecular progressive disease, mPD）五慈，訓(xùn)練集的28%）纳寂、低風(fēng)險組（分子反應(yīng)（Molecular response, mResp），訓(xùn)練集的32%）和中等風(fēng)險者（分子疾病穩(wěn)定（Molecular stable disease, mSD）泻拦，訓(xùn)練集的40%）毙芜。Kaplan—Meier分析證實了訓(xùn)練數(shù)據(jù)中這三組對OS的預(yù)后價值。
3.?循環(huán)腫瘤DNA（Circulating tumor DNA, ctDNA）在滯留測試數(shù)據(jù)集中的風(fēng)險分層
在c指數(shù)為0.67時測試C3D1時間點OS ctDNA模型血漿可評價的滯留測試集争拐，發(fā)現(xiàn)訓(xùn)練集中選擇的預(yù)先規(guī)定的閾值也為測試數(shù)據(jù)中的風(fēng)險組提供了良好的分離腋粥。與低中危患者相比架曹，ctDNA模型高危組顯示OS更短隘冲；在第6周腫瘤評估為SD的患者中，測試集中的模型預(yù)測也表現(xiàn)良好绑雄，預(yù)先規(guī)定的閾值可以將SD患者進行風(fēng)險分層展辞；同樣，測試集中ctDNA模型預(yù)測在PR患者中也表現(xiàn)良好万牺，能夠確定高危PR亞組罗珍。這些發(fā)現(xiàn)支持了ctDNA模型在NSCLC多種治療和環(huán)境中的潛在臨床實用性。
4.?循環(huán)腫瘤DNA（Circulating tumor DNA, ctDNA）模型作為藥物早期開發(fā)的效用
為了有利于轉(zhuǎn)移性肺癌的臨床藥物開發(fā)脚粟，應(yīng)在早期時間點靈敏地檢測治療組之間的OS差異覆旱。在這項研究中，對照組患者接受BCP（Bevacizumab?+?Carboplatin?+?Paclitaxel）珊楼，實驗組患者接受ABCP（Atezolizumab?+?Bevacizumab?+?Carboplatin + paclitaxel）或ACP（Atezolizumab + Carboplatin + Paclitaxel）通殃。注意到，ABCP組和ACP組具有相似的OS結(jié)果厕宗。為了探索ctDNA OS模型是否可以提供治療療效的早期信號，比較了不同治療組之間的ctDNA mResp率堕担，并與實體瘤反應(yīng)評價標準進行對比已慢。ACP組的ctDNA mResp率高于ABCP組，而在第6周霹购，ABCP組的緩解率在數(shù)值上高于對照BCP組佑惠，ACP組的緩解率低于對照組。
總的來說，這些發(fā)現(xiàn)表明膜楷，治療中ctDNA測量可在藥物早期開發(fā)發(fā)揮效用旭咽，以支持臨床試驗場景中的早期決策。
技術(shù)路線
這是第一項在大型赌厅、隨機3期臨床試驗中系統(tǒng)評價縱向ctDNA動力學(xué)實用性的研究穷绵。作者的研究表明，在縱向時間點收集的ctDNA指標可用于對接受化療-免疫治療聯(lián)合治療的轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者進行風(fēng)險分層并預(yù)測其生存期特愿。值得注意的是仲墨，在一個外部患者隊列中，作者的模型預(yù)測了高巫嵴希患者目养，其中治療環(huán)境和ctDNA技術(shù)存在差異，這進一步支持ctDNA預(yù)測多種NSCLC環(huán)境的OS潛在臨床效用毒嫡。總體而言癌蚁，作者在一項大型隨機研究中以前所未有的分辨率繪制了ctDNA動力學(xué)圖，表明ctDNA有望作為藥物開發(fā)過程中決策的早期終點兜畸，為治療決策提供信息努释。
教授介紹
David S. Shames，基因泰克公司高級研究員膳叨，腫瘤學(xué)生物標志物領(lǐng)域的開發(fā)執(zhí)行總監(jiān)洽洁。
參考文獻
Assaf ZJF et al. “A longitudinal circulating tumor DNA-based model associated with survival in metastatic non-small-cell lung cancer.” Nat Med. 2023 Mar 16. doi: 10.1038/s41591-023-02226-6.
