Mol Cell | 線粒體驅(qū)動增殖細(xì)胞中的有氧糖酵解是有潛力的靶點(diǎn)嗎刽宪？

原創(chuàng)?圖靈基因?圖靈基因?2022-09-05 10:21?發(fā)表于江蘇

收錄于合集#前沿分子生物學(xué)機(jī)制

一個(gè)多世紀(jì)以來厘贼，癌細(xì)胞的新陳代謝一直被視為一種悖論，但圣路易斯華盛頓大學(xué)的科學(xué)家最新報(bào)道的研究表明圣拄，這可能不是一種反匙旖眨現(xiàn)象。醫(yī)生利用腫瘤消耗葡萄糖的速度來對癌癥進(jìn)行診斷和分期，并指出使用藥物——甚至食用無糖飲食——來限制葡萄糖攝取可能會“餓死”癌細(xì)胞岳掐。新報(bào)告的結(jié)果可能有助于解釋癌細(xì)胞明顯浪費(fèi)葡萄糖的現(xiàn)象凭疮，但也對這一策略提出了質(zhì)疑。

“我們可能需要重新考慮如何最好地針對癌癥中的葡萄糖代謝串述≈唇猓”醫(yī)學(xué)院Arts & Sciences Michael and Tana Powell化學(xué)教授以及遺傳學(xué)和醫(yī)學(xué)教授Gary Patti博士說，“如果癌細(xì)胞攝入的葡萄糖比它們需要的多纲酗，并且浪費(fèi)葡萄糖并不是疾病的驅(qū)動因素衰腌，那么葡萄糖代謝可能不會像我們希望的那樣成為一個(gè)有吸引力的治療目標(biāo)∶偕蓿”

Patti是Barnes-Jewish醫(yī)院和醫(yī)學(xué)院Siteman癌癥中心的成員右蕊，是該團(tuán)隊(duì)在《Molecular Cell》上發(fā)表的論文的高級作者，該論文標(biāo)題為“Saturation of the mitochondrial NADH shuttles drives aerobic glycolysis in proliferating cells”吮螺。

葡萄糖是食物中常見的糖分尤泽，是人體最重要的營養(yǎng)素之一。癌細(xì)胞往往以驚人的速度消耗它规脸。乍一看坯约，這似乎很有道理，因?yàn)榘┘?xì)胞有很多合成工作要做莫鸭。畢竟闹丐，隨著腫瘤的快速生長，每個(gè)細(xì)胞都必須復(fù)制其全部內(nèi)容被因。

但這并不是那么簡單卿拴。癌細(xì)胞不能非常有效地利用葡萄糖。他們沒有從葡萄糖中吸收所有能量梨与，而是將大部分能量作為廢物釋放出來堕花，即乳酸。生物化學(xué)家Otto Warburg在20世紀(jì)20年代首次發(fā)現(xiàn)了腫瘤的這一浪費(fèi)性質(zhì)粥鞋。

“有氧糖酵解缘挽，也稱為Warburg效應(yīng)，其特點(diǎn)是無論氧氣可用性如何呻粹，葡萄糖發(fā)酵成乳酸的速率都很高壕曼。”作者解釋說等浊，“這種代謝表型長期以來一直與快速分裂的癌細(xì)胞有關(guān)⌒坡梗”然而，他們繼續(xù)說道兼犯，“……在Otto Warburg首次描述后將近100年，對于增殖細(xì)胞為何參與有氧糖酵解仍然缺乏明確性∈撸”

線粒體是細(xì)胞內(nèi)的小隔間，進(jìn)出它們的東西受到嚴(yán)格控制翠桦。因此销凑，為了解釋為什么沒有從葡萄糖中獲取更多能量斗幼，Warburg假設(shè)癌細(xì)胞中的線粒體受損⊥闪現(xiàn)在大家都知道這不是Patti指出的事實(shí)斤贰。線粒體是功能性的瓷叫，事實(shí)上盒卸，在大多數(shù)癌癥中都很活躍煮寡⌒宜海“但這留下了一個(gè)持久而令人煩惱的問題沒有答案：為什么癌細(xì)胞在線粒體中消耗的葡萄糖代謝如此之少薇组？”

Patti補(bǔ)充說：“我認(rèn)為令人困惑的是坐儿，有一種觀點(diǎn)認(rèn)為癌細(xì)胞不喜歡氧化線粒體中的葡萄糖。這也許是Warburg最初想法的遺產(chǎn)貌矿，也可能是因?yàn)樗l(fā)生得如此廣泛，人們通常認(rèn)為癌細(xì)胞想要浪費(fèi)葡萄糖逛漫。”

關(guān)于為什么癌細(xì)胞可能想要浪費(fèi)葡萄糖尽楔，人們給出了各種各樣的解釋玛荞。然而，Patti和他的團(tuán)隊(duì)認(rèn)為客蹋，這些合理化可能是錯(cuò)誤的讶坯，而且癌癥代謝實(shí)際上可能并不像科學(xué)家們想象的那樣不尋常。癌細(xì)胞可能真的想在線粒體中代謝葡萄糖岗屏，而且它們確實(shí)這樣做了辆琅。但那只是在它們做不到之前漱办。

最新報(bào)道的研究表明，癌細(xì)胞只會浪費(fèi)葡萄糖婉烟，因?yàn)檗D(zhuǎn)運(yùn)到線粒體的速度太慢了娩井。“當(dāng)我們限制癌細(xì)胞吸收的葡萄糖量時(shí)似袁，幾乎所有的葡萄糖都會進(jìn)入線粒體洞辣。”Patti說昙衅，“但隨著葡萄糖消耗量的增加屋彪，葡萄糖衍生分子進(jìn)入線粒體的速度無法跟上∪拮穑”

一個(gè)類比可能是一個(gè)浴缸水龍頭畜挥，它的供水速度超過了排水管的排水速度。最終婴谱，水溢出到地板上蟹但。“這不是一種全新的代謝模式谭羔』牵”Patti說，“大多數(shù)細(xì)胞確實(shí)更喜歡氧化線粒體中的葡萄糖瘟裸，而不是將其作為廢物排出體外客叉。我們的數(shù)據(jù)表明，癌細(xì)胞也不例外话告。它們似乎遵循與其他細(xì)胞相同的生化模式兼搏。”

Patti的團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用代謝組學(xué)技術(shù)進(jìn)行了他們的研究沙郭》鹕耄“在過去的十年中，代謝組學(xué)和質(zhì)譜學(xué)領(lǐng)域取得了非凡的進(jìn)展病线∠胖”Patti指出瓢宦，“我們現(xiàn)在已經(jīng)達(dá)到了一個(gè)甚至可以測量單個(gè)細(xì)胞中的分子的程度掉房。”

在他們報(bào)告的研究中哩至，研究人員將代謝組學(xué)與穩(wěn)定同位素示蹤劑相結(jié)合惕耕。這使他們能夠標(biāo)記葡萄糖的不同部分纺裁，以便他們可以在細(xì)胞內(nèi)追蹤它，觀察物質(zhì)進(jìn)入線粒體或從細(xì)胞中排出的速度赡突。利用這種方法对扶，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)区赵，在癌細(xì)胞中惭缰，正常的燃料運(yùn)輸途徑正在加速或者飽和浪南。

數(shù)據(jù)顯示，癌細(xì)胞中以乳酸形式排出的葡萄糖量與增殖速率無關(guān)漱受，而是與線粒體中蘋果酸-天冬氨酸-穿梭（MAS）和甘油3-磷酸穿梭（G3PS）的活性密切相關(guān)络凿。綜上所述，研究小組指出昂羡，“……這些發(fā)現(xiàn)表明絮记，發(fā)酵發(fā)生在氧化條件下的增殖細(xì)胞中，因?yàn)樘墙徒獬^了電子傳遞到線粒體的速度……”

Patti總結(jié)道：“為了從葡萄糖中提取最大的能量虐先，細(xì)胞必須將其轉(zhuǎn)化產(chǎn)物運(yùn)輸?shù)骄€粒體中怨愤。新陳代謝應(yīng)該遵循某些生化規(guī)則。思考為什么允許腫瘤破壞它們是很有趣的蛹批。然而撰洗，我們在此報(bào)告的研究結(jié)果表明，癌細(xì)胞確實(shí)遵循傳統(tǒng)原則腐芍〔畹迹”

研究小組繼續(xù)說，葡萄糖發(fā)酵在癌細(xì)胞增殖中的作用可能類似于正常生理狀態(tài)下健康組織中的作用猪勇，例如長時(shí)間運(yùn)動设褐。“在所有情況下泣刹，當(dāng)線粒體穿梭系統(tǒng)不足時(shí)助析，葡萄糖發(fā)酵是補(bǔ)充細(xì)胞溶質(zhì)NADH的次要機(jī)制∫文”研究人員指出貌笨，“我們的研究結(jié)果表明，作為癌癥標(biāo)志的葡萄糖發(fā)酵是MAS和G3PS飽和的次要結(jié)果襟沮，而不是細(xì)胞增殖的獨(dú)特代謝驅(qū)動因素锥惋。”