鐵死亡發(fā)現(xiàn)之旅:一炮雙響,《Nature》預(yù)熱罚攀,《Cell》揚(yáng)名党觅!

鐵死亡作為一種新的細(xì)胞死亡形式,近年來(lái)頗受研究人員的追捧斋泄。我們擬出一期專(zhuān)題杯瞻,細(xì)細(xì)梳理鐵死亡的前世今生,以期加深大家對(duì)鐵死亡的了解炫掐。

鐵死亡這一概念來(lái)自2012年一篇Cell文章Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death魁莉。

這是鐵死亡以“Ferroptosis”的名義首次公開(kāi)亮相。實(shí)際上募胃,鐵死亡的“誕生”可以追溯更早時(shí)間旗唁。

今天,我們結(jié)合作者(Brent R Stockwell)發(fā)文痹束,來(lái)了解下鐵死亡的發(fā)現(xiàn)之旅检疫。

早在1999年,作者就致力于對(duì)分子靶向藥物的研究祷嘶。

分子靶向藥物的開(kāi)發(fā)通常有兩種策略屎媳,一種是將小分子設(shè)計(jì)成針對(duì)某種特定活性位點(diǎn),從而抑制致癌蛋白的活性论巍;另一種是通過(guò)大規(guī)模藥物篩選烛谊,發(fā)現(xiàn)針對(duì)特定基因的藥物。

作者基于第二種策略嘉汰,通過(guò)構(gòu)建表達(dá)RAS工程瘤細(xì)胞來(lái)篩選靶向RAS的小分子藥物丹禀,他們?cè)?003年發(fā)表于Cancer Cell的文章《Identification of genotype-selective antitumor agents using synthetic lethal chemical screening in engineered human tumor cells

文章介紹到,發(fā)現(xiàn)了Erastin可以對(duì)表達(dá)Small T oncoprotein?oncogenic RAS的工程瘤細(xì)胞選擇性致死,同時(shí)指出由Erastin誘發(fā)的細(xì)胞死亡是一種非凋亡的細(xì)胞死亡双泪。

既然如此持搜,能否在這上面做文章呢?答案是肯定的焙矛。

2007年作者在Nature上發(fā)表文章《RAS–RAF–MEK-dependent oxidative cell death involving voltage-dependent anion channels

證明了Erastin激活一種迅速的氧化型且非凋亡形式的細(xì)胞死亡朵诫,其作用機(jī)制涉及RAS-RAF-MEK信號(hào)通路。

為了進(jìn)一步探究作用機(jī)制薄扁,作者采用了雙管齊下策略:一方面通過(guò)藥物篩選,尋找抑制Erastin藥理作用的化合物废累;另一方面通過(guò)親和純化質(zhì)譜尋找Erastin靶向結(jié)合的蛋白邓梅。最終發(fā)現(xiàn)抗氧化劑可以阻止Erastin誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡,且Erastin通過(guò)線粒體電壓依賴(lài)性陰離子通道VDAC起作用邑滨。

關(guān)于這篇Nature文章日缨,筆者認(rèn)為有以下優(yōu)點(diǎn)(拋磚引玉,歡迎指正)

1.文章思路清晰:表型-機(jī)制-靶點(diǎn)-對(duì)靶點(diǎn)多角度驗(yàn)證

2.標(biāo)新立異:拒絕RAS-RAF-MEK通路上反復(fù)糾纏掖看,著眼于Erastin和VDAC間的聯(lián)系匣距。不是說(shuō)RAS-RAF-MEK不好,而是研究比較爛熟哎壳,難以出彩毅待,后者顯然新穎度更高。

3.突出賣(mài)點(diǎn):非凋亡性細(xì)胞死亡

微瑕之處:

1.Figure并不精美

2.未闡明深刻的調(diào)控機(jī)制:盡管證明了這種非凋亡性細(xì)胞死亡與RAS-RAF-MEK和VDAC相關(guān)归榕,但更細(xì)致的調(diào)控機(jī)制不清(類(lèi)似凋亡的程序化調(diào)控機(jī)制:通過(guò)外源或內(nèi)源性途徑激活Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)尸红,切割細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵蛋白,最終導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能崩解刹泄,這種細(xì)致程序化機(jī)制)

瑕不掩瑜外里,總體來(lái)說(shuō)四個(gè)字評(píng)價(jià),大巧不工特石!

科研永不止步盅蝗,有了上述發(fā)現(xiàn),作者在后續(xù)的研究中將更多的精力聚焦在非凋亡性細(xì)胞死亡上姆蘸,由于Erastin藥物是在攜帶RAS的工程瘤細(xì)胞中篩選得到墩莫。

作者沿襲這一策略,發(fā)現(xiàn)了另一化合物RSL3乞旦,并發(fā)表文章《Synthetic Lethal Screening Identifies Compounds Activating Iron Dependent, Nonapoptotic Cell Death in Oncogenic RAS Harboring Cancer Cells》

作者介紹到贼穆,與篩選Erastin相比,他們改進(jìn)了工程瘤細(xì)胞的構(gòu)建體系兰粉,采用了更加新穎小分子藥物庫(kù)故痊,篩選到兩種小分子RSL3RSL5,與前期工作類(lèi)似玖姑,他們用篩選出能抑制RSL3和RSL5對(duì)細(xì)胞殺傷的小分子愕秫,發(fā)現(xiàn)半胱天冬氨酸酶抑制劑(z-VAD-fmk慨菱,Boc-D-fmk為常用的凋亡抑制劑無(wú)法有效抑制RSL3和RSL5對(duì)細(xì)胞的殺傷作用,說(shuō)明RSL3和RSL5誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡是非凋亡性的戴甩。

RAS信號(hào)通路的上游調(diào)節(jié)劑SRC激酶抑制劑(SU6656)和MEK1/2?抑制劑?(U0126)能阻斷RSL3和RSL5誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡符喝,其他RAS下游信號(hào)阻斷劑PI3K抑制劑(wortmannin),mTOR抑制劑(雷帕霉素)和MAPK抑制劑(SB203580)均對(duì)RSL5和RSL3無(wú)阻斷作用甜孤,表明是RAS-RAF-MEK?依賴(lài)性协饲,而非其他RAS下游信號(hào)。RAS信號(hào)參與鐵轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)基因如TfR1, FTH, ?FTL的調(diào)控缴川,作者也同樣進(jìn)行了驗(yàn)證茉稠。

另外,還發(fā)現(xiàn)鐵螯合劑抗氧化劑能夠抑制RSL3和RSL5誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡把夸,表明是鐵依賴(lài)性氧化而线。

由于在Erastin的研究中發(fā)現(xiàn)VDAC是重要的靶點(diǎn),作者進(jìn)一步驗(yàn)證VDAC是否同樣作為RSL3和RSL5的重要靶點(diǎn)恋日。有趣的是膀篮,作者發(fā)現(xiàn)RSL5發(fā)揮致死作用依賴(lài)VDAC,而RSL3獨(dú)立于VDAC發(fā)揮作用岂膳,暗示這些化合物靶向的氧化誓竿、非凋亡細(xì)胞死亡途徑不局限于VDAC?的參與,很可能在其他條件下也被激活闷营。

至此烤黍,由Erastin,RSL3和RSL5誘導(dǎo)的基于?RAS-RAF-MEK信號(hào)通路的鐵離子依賴(lài)傻盟,氧化性的非凋亡細(xì)胞死亡主體特征基本呈現(xiàn)速蕊。這部分工作作者發(fā)表在Chemistry & biology,影響因子并不高娘赴。當(dāng)然嘍规哲,故事到這里并沒(méi)有結(jié)束,在2012年诽表,作者在Cell雜志上正式提出了鐵死亡唉锌,《Ferroptosis: An Iron-Dependent Form of Non-Apoptotic Cell Death

作者在文章中介紹到,Ras突變在腫瘤中約占30%竿奏,他們鑒定出兩種結(jié)構(gòu)不相關(guān)袄简,但對(duì)Ras突變細(xì)胞有選擇性致死作用的藥物Erastin和RSL3。有意思的是泛啸,作者發(fā)現(xiàn)這兩種藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡并不具備凋亡特征绿语,而是由鐵離子依賴(lài),脂質(zhì)過(guò)氧化驅(qū)動(dòng)的新型細(xì)胞死亡形式。文章對(duì)前期工作進(jìn)行了總結(jié)并升華吕粹,仔細(xì)閱讀种柑,我們會(huì)發(fā)現(xiàn)作者思路中非常巧妙的地方。限于篇幅匹耕,我們下期接著聊聚请。

參考文獻(xiàn):

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