本文是一篇綜述结笨，選自nature? review

摘要：調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡過程的發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了癌癥治療的進(jìn)展嘱巾。在過去的十年中顷歌，鐵死亡，一種由過度脂質(zhì)過氧化驅(qū)動(dòng)的鐵依賴形式的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡邻储，與各種類型腫瘤的發(fā)展和治療反應(yīng)有關(guān)赋咽。實(shí)驗(yàn)試劑(如erastin和RSL3)、批準(zhǔn)的藥物(如索拉非尼吨娜、柳氮磺胺吡啶脓匿、他汀類和青蒿素)、電離輻射和細(xì)胞因子(如IFNγ和TGFβ1)可誘導(dǎo)鐵死亡和抑制腫瘤生長宦赠。然而陪毡，鐵死亡性損傷可以在腫瘤微環(huán)境中引發(fā)炎癥相關(guān)的免疫抑制米母，從而促進(jìn)腫瘤生長。鐵死亡對腫瘤生物學(xué)的影響程度尚不清楚毡琉，盡管一些研究發(fā)現(xiàn)了癌癥相關(guān)基因(如RAS和TP53)突變爱咬、編碼參與應(yīng)激反應(yīng)途徑(如NFE2L2信號傳導(dǎo)、自噬和缺氧)的蛋白質(zhì)的基因突變绊起、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化與激活鐵死亡的治療反應(yīng)之間的重要相關(guān)性。在這里燎斩，我們介紹了鐵死亡的關(guān)鍵分子機(jī)制虱歪，描述了鐵死亡和腫瘤相關(guān)信號通路之間的相互作用，并討論了鐵死亡在全身治療栅表、放射治療和免疫治療中的潛在應(yīng)用笋鄙。

大多數(shù)癌癥治療策略旨在選擇性地消除癌細(xì)胞，而不傷害非惡性細(xì)胞怪瓶。調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡(RCD)過程的不同致死子程序不同地影響腫瘤進(jìn)展和對治療的反應(yīng)萧落。與意外細(xì)胞死亡相比，RCD由特定的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑控制洗贰，這些途徑可以通過藥理學(xué)或遺傳干預(yù)來調(diào)節(jié)找岖。最廣泛研究的RCD類型是細(xì)胞凋亡、焦亡敛滋、壞死和鐵死亡许布，每一種都有獨(dú)特的分子機(jī)制。死亡受體和線粒體途徑是凋亡激活的兩種最常見的機(jī)制绎晃，一個(gè)稱為胱天蛋白酶的細(xì)胞內(nèi)蛋白酶家族負(fù)責(zé)這些形式的RCD的效應(yīng)期蜜唾。焦亡也是一個(gè)半胱天冬酶依賴的過程，其效應(yīng)期需要半胱天冬酶1或半胱天冬酶11介導(dǎo)的gasdermin D的裂解來釋放其N端結(jié)構(gòu)域庶艾，從而可以寡聚化并在質(zhì)膜中形成孔袁余。壞死的發(fā)生沒有半胱天冬酶的激活，而是涉及其他效應(yīng)分子咱揍，如假激酶MLKL颖榜，由RIPK3介導(dǎo)的磷酸化激活。

鐵死亡這個(gè)術(shù)語是在2012年提出的述召，指的是一種由無限制的脂質(zhì)過氧化和隨后的質(zhì)膜破裂引起的鐵依賴性RCD朱转。鐵死亡可通過外在或內(nèi)在途徑誘發(fā)。外源途徑是通過抑制細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(也稱為系統(tǒng)xc)或通過激活鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和乳轉(zhuǎn)鐵蛋白來啟動(dòng)的积暖。內(nèi)在途徑通過阻斷細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶(如谷胱甘肽過氧化物酶GPX4)而被激活藤为。盡管這一過程不涉及胱天蛋白酶、MLKL或gasdermin D的活性夺刑，但鐵死亡的效應(yīng)分子仍有待鑒定缅疟。值得注意的是分别，氧化損傷，一種由谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞xc系統(tǒng)抑制引起的氧化損傷存淫，其分子機(jī)制與鐵死亡相似耘斩。

細(xì)胞凋亡在過去的30年里得到了廣泛的研究；然而桅咆，腫瘤學(xué)中以凋亡調(diào)節(jié)因子(如來自半胱天冬酶或BCL-2家族的蛋白質(zhì))為靶點(diǎn)的治療藥物的臨床應(yīng)用仍然面臨挑戰(zhàn)括授。對凋亡的抵抗是癌癥的標(biāo)志，因此岩饼，靶向非凋亡的RCD過程可能提供抑制腫瘤生長的替代策略荚虚。三個(gè)早期臨床前觀察支持某些致癌信號和鐵死亡誘導(dǎo)之間的聯(lián)系:(1)鐵死亡激活劑erastin被鑒定，因?yàn)樗軌蜻x擇性地在含有突變型而非野生型RAS的癌細(xì)胞中觸發(fā)細(xì)胞死亡籍茧；(2)RAS-RAF-MEK-ERK通路的激活是erastin誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡所必需的和(3)鐵版述，已知對癌細(xì)胞增殖很重要，也是erastin誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡所必需的寞冯。隨后的研究發(fā)現(xiàn)了一種通過鐵積累渴析、脂質(zhì)過氧化和膜損傷控制鐵死亡的復(fù)雜信號通路。

該網(wǎng)絡(luò)作為腫瘤學(xué)中潛在的新靶點(diǎn)已經(jīng)引起了極大的關(guān)注(表1)吮龄。特別是俭茧，對傳統(tǒng)療法有抵抗力或具有高轉(zhuǎn)移傾向的癌細(xì)胞可能特別容易發(fā)生鐵死亡敏感，從而開辟了靶向治療研究的新領(lǐng)域漓帚。作為對先前綜述的補(bǔ)充恢恼，我們旨在深入了解鐵死亡在腫瘤發(fā)展中的機(jī)制和功能，并將其作為潛在的治療靶點(diǎn)胰默。我們描述了腫瘤異質(zhì)性和與鐵死亡敏感閾值相關(guān)的信號场斑，并強(qiáng)調(diào)了臨床應(yīng)用的潛在治療藥物。

Oxidative damage in ferroptosis

鐵積累和脂質(zhì)過氧化是鐵死亡過程中引發(fā)膜氧化損傷的兩個(gè)關(guān)鍵信號牵署。鐵死亡的核心分子機(jī)制涉及調(diào)節(jié)氧化損傷和抗氧化防御之間的平衡漏隐。

Iron toxicity

與非惡性細(xì)胞相比，癌細(xì)胞(尤其是癌癥干細(xì)胞)的生長強(qiáng)烈依賴于微量元素鐵奴迅。流行病學(xué)證據(jù)表明青责，高膳食鐵攝入量增加了幾種癌癥類型的風(fēng)險(xiǎn)(如肝細(xì)胞癌(HCC)和乳腺癌)。這些特點(diǎn)表明取具，鐵螯合藥物(如去鐵胺)或增加鐵介導(dǎo)毒性的藥物(如索拉非尼脖隶、柳氮磺吡啶、他汀類和青蒿素等誘導(dǎo)鐵死亡的藥物)可用于治療癌癥患者暇检。

在動(dòng)物模型中产阱，由于多種水平的干預(yù)(如增加鐵吸收、減少鐵儲(chǔ)存和限制鐵流出)導(dǎo)致的鐵積累增加通過整合的信號通路促進(jìn)鐵死亡块仆。5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)或乳轉(zhuǎn)鐵蛋白介導(dǎo)的鐵攝取通過轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(TFRC)和/或另一種未知受體促進(jìn)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)构蹬，而SLC40A1介導(dǎo)的鐵輸出抑制鐵轉(zhuǎn)運(yùn)王暗。鐵蛋白(一種鐵儲(chǔ)存蛋白)的自噬降解通過增加細(xì)胞間鐵水平來增強(qiáng)鐵死亡，而外泌體介導(dǎo)的鐵蛋白輸出抑制鐵死亡庄敛。參與鐵硫簇生物發(fā)生鐵利用的幾種線粒體蛋白(包括NFS1俗壹、ISCU26、CISD1和CISD2)可能通過降低有效的氧化還原活性鐵含量來負(fù)調(diào)節(jié)鐵死亡藻烤。過量的鐵通過至少兩種機(jī)制促進(jìn)隨后的脂質(zhì)過氧化:通過依賴鐵的芬頓反應(yīng)產(chǎn)生活性氧和激活含鐵的酶(例如绷雏，脂氧合酶)。因此怖亭，鐵螯合劑和抗氧化劑可防止鐵中毒之众。鐵螯合劑去鐵胺聯(lián)合常規(guī)經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞的安全性和有效性目前正在不能切除的HCC患者中進(jìn)行研究(NCT03652467)。

Lipid peroxidation

在鐵死亡過程中依许，多不飽和脂肪酸(PUFAs)，特別是花生四烯酸和腎上腺素酸，最容易發(fā)生過氧化反應(yīng)，從而導(dǎo)致脂質(zhì)雙層的破壞拌喉，影響膜功能蚕礼。細(xì)胞膜中多不飽和脂肪酸的生物合成和重塑需要酶ACSL4和LPCAT3。ACSL4催化游離花生四烯酸或腎上腺素酸和輔酶a的結(jié)合饲齐，分別形成衍生物AA–CoA或AdA–CoA，然后LPCAT3促進(jìn)它們酯化成膜磷脂酰乙醇胺，形成AA–PE或AdA–PE拯刁。ACSL3將單不飽和脂肪酸(MUFAs)轉(zhuǎn)化為它們的酰基輔酶a酯逝段，以結(jié)合到膜磷脂中垛玻，從而保護(hù)癌細(xì)胞免受鐵敏感性。AMPK介導(dǎo)的beclin1磷酸化通過抑制還原型谷胱甘肽(GSH)的產(chǎn)生而促進(jìn)鐵死亡奶躯，而AMPK介導(dǎo)的ACAC磷酸化被認(rèn)為通過限制PUFA的產(chǎn)生而抑制鐵死亡帚桩。這些研究擴(kuò)展了AMPK的已知功能，揭示了這種激酶作為能量傳感器的作用嘹黔，通過不同下游底物的磷酸化決定細(xì)胞命運(yùn)账嚎。過氧化物酶體介導(dǎo)的縮醛磷脂生物合成為鐵缺乏癥期間的脂質(zhì)過氧化提供了另一種PUFA來源。最后儡蔓，不同的脂氧合酶在介導(dǎo)脂質(zhì)過氧化以產(chǎn)生氫過氧化物AA-PE-OOH或AdA-PE-OOH方面具有環(huán)境依賴性作用郭蕉，這些氫過氧化物促進(jìn)鐵死亡。例如喂江，脂氧合酶ALOX5召锈、ALOXE3、ALOX15和ALOX15B負(fù)責(zé)來源于各種腫瘤類型(BJeLR获询、HT-1080或PANC1細(xì)胞)的人細(xì)胞系中的鐵死亡烟勋，而ALOX15和ALOX12在來源于非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的H1299細(xì)胞中介導(dǎo)p53誘導(dǎo)的鐵死亡规求。

幾種膜電子轉(zhuǎn)移蛋白，特別是POR和NADPH氧化酶(NOXs)有助于鐵死亡脂質(zhì)過氧化的活性氧產(chǎn)生卵惦。在其他情況下阻肿，哺乳動(dòng)物線粒體電子傳遞鏈和三羧酸循環(huán)，再加上谷氨酰胺分解和脂質(zhì)合成信號沮尿，參與了鐵死亡的誘導(dǎo)丛塌，盡管線粒體在鐵死亡中的作用目前仍有爭議。當(dāng)新的治療方法可用時(shí)畜疾，進(jìn)一步評估不同類型腫瘤中脂質(zhì)過氧化調(diào)節(jié)因子的表達(dá)譜對指導(dǎo)患者選擇是至關(guān)重要的

Antioxidant defence

抗氧化酶GPX4可以直接將磷脂氫過氧化物還原為羥基磷脂赴邻，從而作為癌細(xì)胞中鐵死亡的中心阻遏物。GPX4表達(dá)和生存結(jié)果之間的關(guān)系是腫瘤類型依賴性的啡捶。例如姥敛，GPX4的高表達(dá)水平與乳腺癌患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，但與胰腺癌患者的良好生存結(jié)果呈正相關(guān)瞎暑。GPX4在鐵死亡中的表達(dá)和活性依賴于谷胱甘肽和硒的存在彤敛。谷胱甘肽是由半胱氨酸、甘氨酸和谷氨酸三種氨基酸合成的了赌；半胱氨酸的可用性是這一過程的主要限制因素墨榄。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，xc系統(tǒng)在將胱氨酸(半胱氨酸的氧化形式)導(dǎo)入細(xì)胞用于隨后的GCL介導(dǎo)的谷胱甘肽生產(chǎn)中起主要作用勿她。系統(tǒng)xc由兩個(gè)子單元組成袄秩，SLC7A11和SLC3A2。SLC7A11的表達(dá)和活性進(jìn)一步被NFE2L2正向調(diào)節(jié)逢并，并被腫瘤抑制基因負(fù)向調(diào)節(jié)之剧，如TP53、BAP1和BECN1砍聊。這種雙重調(diào)節(jié)構(gòu)成了一種微調(diào)機(jī)制來控制鐵死亡中的谷胱甘肽水平猪狈。谷胱甘肽的其他來源可能包括反式硫化途徑，該途徑由氨醣缒眨基-tRNA合成酶家族負(fù)調(diào)節(jié)雇庙，如CARS1，CARS1中的一些多態(tài)性與胃癌風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)灶伊。GPX4以谷胱甘肽為底物疆前，將膜脂氫過氧化物還原為無毒的脂醇。在GPX4中用半胱氨酸殘基取代硒代半胱氨酸(U46C)增加了它的鐵死亡抗性聘萨。對系統(tǒng)xc(用伊拉斯汀竹椒、柳氮磺胺吡啶或索拉非尼)或GPX4(用RSL3、ML162米辐、ML210胸完、FIN56或FINO2)的藥理學(xué)抑制誘導(dǎo)鐵死亡书释。同樣，SLC7A11或GPX4的基因缺失會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化赊窥，并導(dǎo)致某些細(xì)胞或組織的鐵死亡爆惧。GPX4缺失還介導(dǎo)小鼠中的其他RCD過程(如凋亡、壞死和焦亡)锨能，表明脂質(zhì)過氧化位于這些途徑的十字路口扯再，盡管下游效應(yīng)物可能有所不同。

幾個(gè)非GPX4途徑址遇，包括AIFM2–CoQ10熄阻、GCh1–BH4和ESCRT- III膜修復(fù)系統(tǒng)，在防止鐵死亡期間的氧化損傷方面也具有作用倔约。這些修復(fù)途徑之間可能存在協(xié)同或互補(bǔ)效應(yīng)秃殉。事實(shí)上，AIFM2調(diào)節(jié)還原性CoQ10產(chǎn)生浸剩，但也可以通過激活ESCRT-III膜修復(fù)系統(tǒng)來防止癌細(xì)胞的鐵死亡钾军。

Cancer- related pathways in ferroptosis

RAS

RAS家族(HRAS、NRAS和KRAS)的癌基因是所有人類癌癥中最常見的突變乒省。在發(fā)現(xiàn)索托菲尼之前，這些蛋白質(zhì)被認(rèn)為是“undruggable”畦木，索托菲尼是KRAS-G12C突變蛋白質(zhì)的直接抑制劑袖扛，在非小細(xì)胞肺癌患者中具有很好的活性，盡管對這種化合物的獲得性抗性是常見的十籍。KRAS-G12C的另一種選擇性抑制劑阿達(dá)格列西布也顯示出對KRAS-G12C陽性非小細(xì)胞肺癌和其他實(shí)體腫瘤患者的令人鼓舞的臨床活性蛆封。其他針對RAS信號傳導(dǎo)的間接策略依賴于篩選RAS依賴性生長抑制劑或特定細(xì)胞死亡誘導(dǎo)劑時(shí)識(shí)別的小分子。鐵死亡誘導(dǎo)劑erastin和RSL3對工程化RAS突變腫瘤細(xì)胞顯示出選擇性致死作用勾栗。RAS或其下游信號分子(BRAF惨篱、MEK和ERK)的遺傳或藥理學(xué)抑制逆轉(zhuǎn)了erastin和RSL3的抗癌活性，可能是因?yàn)橥蛔兊腞AS信號通過調(diào)節(jié)鐵代謝相關(guān)基因(如TFRC围俘、FTH1和FTL19)的表達(dá)豐富了細(xì)胞鐵庫砸讳。KRAS突變型肺腺癌細(xì)胞對SLC7A11抑制劑誘導(dǎo)的鐵敏感；此外界牡，在EGFR具有上游突變的非小細(xì)胞肺癌衍生細(xì)胞對鐵死亡敏感簿寂。這些臨床前的發(fā)現(xiàn)支持了鐵死亡的誘導(dǎo)可能是對抗致癌性RAS攜帶腫瘤的合適策略的觀點(diǎn)。

在臨床前研究中宿亡，致癌RAS突變體(NRASV12常遂、KRASV12和HRASV12)的異位表達(dá)降低了RMS13橫紋肌肉瘤衍生細(xì)胞的鐵死亡易感性，表明這些突變可能在特定情況下抑制鐵死亡挽荠。此外克胳，對117種癌細(xì)胞系對erastin的反應(yīng)的分析揭示了RAS依賴和RAS非依賴鐵死亡機(jī)制平绩，這些試圖破譯使某些癌癥易受鐵死亡誘導(dǎo)的特定遺傳特征的努力正在進(jìn)行中。

TP53（雙面作用的因子之一）

在大約50%的人類癌癥中漠另，TP53是雙等位基因突變或缺失的捏雌，導(dǎo)致野生型P53活性的喪失和腫瘤進(jìn)展。所有人類癌癥中最常見的六種TP53突變包括R175H(5.6%)酗钞、R248Q (4.37%)腹忽、R273H (3.95%)、R248W (3.53%)砚作、R273C (3.31%)和R282W(2.83%)窘奏。眾所周知，p53是一種轉(zhuǎn)錄因子葫录，它與靶基因的啟動(dòng)子結(jié)合着裹，然后激活或抑制基因合成。例如米同，p53主動(dòng)調(diào)節(jié)BBC3(也稱為PUMA)和BAX的表達(dá)骇扇，以誘導(dǎo)凋亡。相比之下面粮，p53介導(dǎo)的SLC7A11轉(zhuǎn)錄抑制促進(jìn)癌細(xì)胞的鐵死亡少孝。TP53改變(突變或多態(tài)性)改變了P53促進(jìn)細(xì)胞凋亡和鐵死亡的能力。p53 3KR (K117R熬苍，K161R稍走，K162R)乙酰化缺陷突變株不能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡柴底，但完全保留了誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞系鐵死亡的能力婿脸。另一個(gè)乙酰化缺陷突變體p53 4KR(K98R和3KR)和p53 P47S(一種位于p53 N端反式激活結(jié)構(gòu)域的多態(tài)性)也不能誘導(dǎo)鐵死亡柄驻。有趣的是狐树，p53 R273H和R175H不能結(jié)合DNA，但仍然可以通過抑制其他轉(zhuǎn)錄因子的活性來抑制SLC7A11的表達(dá)鸿脓，從而表明整合的轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)控制了鐵死亡主要調(diào)控因素的表達(dá)抑钟。

一些代謝相關(guān)基因，如SAT1野哭、FDXR和GLS2味赃，已被報(bào)道為在各種條件下負(fù)責(zé)p53介導(dǎo)的鐵死亡的直接靶標(biāo)，從而強(qiáng)調(diào)了p53在鐵死亡中作為參與代謝的基因的調(diào)節(jié)劑的重要性虐拓。p53還具有通過直接結(jié)合二肽基肽酶DPP4來抑制人結(jié)直腸癌細(xì)胞中氮氧化物介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化或通過誘導(dǎo)纖維肉瘤細(xì)胞中CDKN1A的表達(dá)來限制鐵死亡的能力心俗。DPP4抑制劑(如vildagliptin、alogliptin和linagliptin)用于降低2型糖尿病患者的血糖水平，并可能限制鐵死亡激活劑的抗癌活性城榛。迄今發(fā)表的數(shù)據(jù)不僅暗示脂質(zhì)過氧化是鐵死亡的關(guān)鍵因素揪利，而且單一p53靶基因或結(jié)合蛋白在鐵死亡中的總體重要性可能是細(xì)胞類型特異性的。此外狠持，MDM2和MDMX這兩種結(jié)合p53并調(diào)節(jié)其穩(wěn)定性的蛋白質(zhì)以與p53無關(guān)的方式促進(jìn)癌細(xì)胞中的鐵死亡疟位，從而強(qiáng)調(diào)了鐵死亡中p53的穩(wěn)定性可能不依賴于來自MDM家族的蛋白質(zhì)。Eprenetapopt和COTI-2都旨在重新激活突變型p53喘垂，目前正在應(yīng)用于急性髓系白血病(AMLNCT03931291)和各種實(shí)體惡性腫瘤(NCT04383938和NCT02433626)甜刻；這些藥物的臨床活性可能與鐵死亡有關(guān)。

NFE2L2

NFE2L2是氧化應(yīng)激信號的主要調(diào)節(jié)因子正勒，在腫瘤進(jìn)展中具有雙重作用:NFE2L2活性不足可導(dǎo)致早期腫瘤發(fā)生得院，而NFE2L2高組成性活性可觸發(fā)腫瘤進(jìn)展和對治療的抵抗。NFE2L2在癌細(xì)胞中的表達(dá)不僅受KEAP1介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解調(diào)節(jié)章贞，還受致癌信號通路(如KRAS-BRAF-MYC)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)祥绞。臨床前研究表明NFE2L2信號是抵抗鐵死亡的重要防御機(jī)制，并與HCC細(xì)胞對索拉非尼的抗性有關(guān)鸭限。Sequestosome 1是一種多功能支架蛋白蜕径，可結(jié)合KEAP1，并防止其在癌細(xì)胞的鐵死亡過程中結(jié)合新合成的NFE2L2败京。

NFE2L2通過反式激活鐵代謝(包括SLC40A1兜喻、MT1G、HMOX1和FTH1)赡麦、谷胱甘肽代謝(包括SLC7A11朴皆、GCLM和CHAC1)和ROS解毒酶(包括TXNRD1、AKR1C1隧甚、AKR1C2和AKR1C3车荔、SESN2渡冻、GSTP1和NQO1)中涉及的幾種細(xì)胞保護(hù)基因來抑制鐵死亡中的氧化損傷戚扳。NFE2L2中的功能獲得突變或KEAP1中的功能喪失突變進(jìn)一步增加了氧化應(yīng)激反應(yīng)的復(fù)雜性，這反過來可能影響對鐵死亡的抗性族吻。NFE2L2對鐵死亡抗性的貢獻(xiàn)和NFE2L2抑制劑(如布魯塞爾醇和葫蘆巴堿)增強(qiáng)鐵死亡的治療潛力需要在臨床前和臨床研究中進(jìn)一步探討帽借。

HIF

缺氧促進(jìn)腫瘤形成和治療抵抗。缺氧的主要調(diào)節(jié)因子——缺氧誘導(dǎo)因子包括一個(gè)氧不穩(wěn)定的α亞單位(包括缺氧誘導(dǎo)因子1α超歌、EPAS1(也稱為缺氧誘導(dǎo)因子2α)和缺氧誘導(dǎo)因子3α)和一個(gè)組成型表達(dá)的β亞單位(ARNT)砍艾。在常氧條件下，缺氧誘導(dǎo)因子EGLN家族的成員將缺氧誘導(dǎo)因子1α和EPAS1羥基化巍举，然后被E3泛素連接酶VHL識(shí)別用于蛋白酶體降解脆荷。在低氧條件下，羥化酶失活導(dǎo)致HIF1α和EPAS1積累并與ARNT形成異二聚體，從而誘導(dǎo)參與低氧適應(yīng)和存活的基因轉(zhuǎn)錄蜓谋。HIF1α和EPAS1表達(dá)在多種癌癥類型中都升高梦皮，通常與患者預(yù)后不良有關(guān).

在臨床試驗(yàn)中，已經(jīng)探索了使用小分子桃焕，如2-甲氧基雌二醇(NCT00030095)剑肯、BAY 87-2243 (NCT01297530)、PX-478 (NCT00522652)和PT2385抑制缺氧誘導(dǎo)因子信號的策略观堂。在這些藥物中让网，PT2385可以稍微提高轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌(RCC)患者的生存率，而長期使用PT2385會(huì)導(dǎo)致獲得耐藥性师痕。在臨床前研究中溃睹，缺氧誘導(dǎo)因子似乎在調(diào)節(jié)癌細(xì)胞鐵死亡中具有雙重作用。EGLN用于催化缺氧誘導(dǎo)因子羥基化七兜，不僅是氧的鐵依賴性傳感器丸凭，也是半胱氨酸的鐵依賴性傳感器。鐵螯合劑可能通過抑制EGLN的活性來提高缺氧誘導(dǎo)因子的穩(wěn)定性腕铸。在HT-1080纖維肉瘤細(xì)胞中惜犀，缺氧誘導(dǎo)的HIF1α表達(dá)通過增加脂肪酸結(jié)合蛋白3和7的表達(dá)來抑制鐵死亡，從而促進(jìn)脂肪酸攝取并增加脂質(zhì)儲(chǔ)存能力以避免隨后的脂質(zhì)過氧化狠裹。相反虽界，在腎細(xì)胞癌衍生的細(xì)胞中，EPAS1的激活通過上調(diào)HILPDA的表達(dá)而促進(jìn)鐵死亡涛菠，從而增加PUFA的產(chǎn)生和隨后的脂質(zhì)過氧化莉御。相比之下，在腎細(xì)胞癌衍生的細(xì)胞中俗冻，活化的EPAS1通過上調(diào)HILPDA的表達(dá)促進(jìn)鐵死亡礁叔，從而增加PUFA產(chǎn)生和隨后的脂質(zhì)過氧化。因此迄薄，有效控制缺氧誘導(dǎo)因子介導(dǎo)的信號是維持脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)以調(diào)控鐵死亡反應(yīng)所必需的琅关。如果將腫瘤細(xì)胞中鐵死亡調(diào)控蛋白基因的表達(dá)作為納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，臨床試驗(yàn)中缺氧誘導(dǎo)因子抑制劑的使用可能會(huì)得到改善讥蔽。

Epithelial- to- mesenchymal transition

上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)是上皮細(xì)胞失去與上皮表型相關(guān)的極性和細(xì)胞間粘附特性涣易，并逐漸獲得與間充質(zhì)表型相關(guān)的遷移和侵襲能力的過程。在臨床實(shí)踐中冶伞，EMT被認(rèn)為會(huì)產(chǎn)生癌癥干細(xì)胞新症，導(dǎo)致轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散并導(dǎo)致治療耐藥性。EMT介導(dǎo)的腫瘤轉(zhuǎn)移和耐藥性是由轉(zhuǎn)錄因子刺激的响禽，如SNAI1徒爹、TWIST1和ZB1荚醒，它們都是腫瘤學(xué)中潛在的治療靶點(diǎn)。除了限制大多數(shù)抗癌治療的效果隆嗅，EMT信號還可以促進(jìn)鐵死亡(圖3)腌且。人類癌細(xì)胞系和器官樣細(xì)胞中的高度間充質(zhì)樣細(xì)胞狀態(tài)與對鐵死亡易感性相關(guān)。ZB1的高基線轉(zhuǎn)錄水平與細(xì)胞對鐵死亡敏感性相關(guān)榛瓮，部分歸因于ZB1誘導(dǎo)的PPARγ的上調(diào)铺董，PPARγ是肝臟脂質(zhì)代謝的主要調(diào)節(jié)因子。EMT的積極調(diào)節(jié)因子蛋白LYRIC(也稱為間粘附素)通過抑制GPX4和SLC3A2的表達(dá)來促進(jìn)鐵死亡禀晓。CD44依賴性鐵內(nèi)吞作用的增加促進(jìn)了鐵依賴性去甲基化酶的活性精续，從而促進(jìn)了與EMT信號傳導(dǎo)相關(guān)的基因的表達(dá)，從而使乳腺癌細(xì)胞對鐵死亡敏感粹懒。來自這些臨床前研究的數(shù)據(jù)表明重付，EMT可能賦予鐵死亡治療的敏感性。

EMT的第一步涉及上皮細(xì)胞之間接觸的中斷凫乖。鈣粘蛋白1介導(dǎo)的細(xì)胞-細(xì)胞接觸據(jù)報(bào)道可防止鐵死亡确垫。相反，SNAI1帽芽、TWIST1或ZB1表達(dá)增加可恢復(fù)鐵死亡敏感性删掀。其他細(xì)胞粘附促進(jìn)劑，如整合素亞單位α6和β4导街，也能保護(hù)體外乳腺癌衍生細(xì)胞不發(fā)生鐵死亡披泪。相比之下，參與HIPPO途徑的轉(zhuǎn)錄因子(如YAP1和WWTR1(也稱為TAZ搬瑰，通常在發(fā)育過程中控制細(xì)胞數(shù)量和器官大小)的激活通過調(diào)節(jié)鐵死亡調(diào)節(jié)劑(如ACSL4款票、TFRC、EMP1和ANGGPTL4)的表達(dá)促進(jìn)癌細(xì)胞的鐵死亡泽论“伲總的來說，這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了理論上的使用鐵死亡誘導(dǎo)藥物特異性消除具有間充質(zhì)樣表型的癌細(xì)胞的可能性翼悴。

未完待續(xù)………………