Can Dis | 癌癥的DNA損傷反應(yīng)與炎癥

原創(chuàng)?huacishu?圖靈基因?2023-04-23 10:11?發(fā)表于江蘇

撰文：huacishu

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1耸棒、作者討論了DNA損傷反應(yīng)（DDR）與炎癥之間在惡性轉(zhuǎn)化帮非、腫瘤進(jìn)展和治療反應(yīng)方面的復(fù)雜聯(lián)系，重點(diǎn)討論了利用DDR調(diào)節(jié)劑改變免疫腫瘤結(jié)構(gòu)以達(dá)到治療目的的策略署照；

2筋遭、作者指出盡管存在一些未知因素拱烁，但DDR靶向劑是免疫治療劑的有前途的合作伙伴暇番，一部分原因是它們具有調(diào)節(jié)炎癥的能力。

康奈爾醫(yī)學(xué)院Lorenzo Galluzzi教授課題組在國(guó)際知名期刊Cancer Discov在線(xiàn)發(fā)表題為“The DNA Damage Response and Inflammation in Cancer”的論文吞琐。正常細(xì)胞的基因組穩(wěn)定性對(duì)于避免腫瘤的發(fā)生至關(guān)重要捆探。因此，DNA損傷反應(yīng)（DDR）的多種成分作為真正的腫瘤抑制蛋白發(fā)揮作用站粟，通過(guò)保持基因組穩(wěn)定性黍图，引起具有不可修復(fù)DNA損傷的細(xì)胞的死亡，并通過(guò)免疫監(jiān)測(cè)參與細(xì)胞外源性腫瘤抑制奴烙。

也就是說(shuō)助被，DDR信號(hào)也有利于腫瘤的進(jìn)展和對(duì)治療的抵抗。事實(shí)上切诀，癌癥細(xì)胞中的DDR信號(hào)一直與抑制腫瘤靶向免疫反應(yīng)有關(guān)揩环。本文作者討論了DDR和炎癥之間在致癌、腫瘤進(jìn)展和治療反應(yīng)方面的復(fù)雜相互作用幅虑。

惡性轉(zhuǎn)化（即健康細(xì)胞轉(zhuǎn)化為惡性細(xì)胞前體）和腫瘤進(jìn)展（即惡性細(xì)胞擴(kuò)增產(chǎn)生臨床相關(guān)腫瘤）的結(jié)果是致癌丰滑，這涉及兩個(gè)主要方面。一方面倒庵，遺傳和表觀遺傳缺陷為健康細(xì)胞提供了逃避細(xì)胞內(nèi)在抑癌機(jī)制的能力褒墨，否則這些機(jī)制會(huì)阻止轉(zhuǎn)化炫刷，例如調(diào)節(jié)的細(xì)胞死亡。另一方面郁妈，新形成的惡性細(xì)胞前體獲得額外的遺傳和表觀遺傳學(xué)改變浑玛，從而避免細(xì)胞外源性腫瘤抑制，尤其是抗癌免疫監(jiān)測(cè)噩咪。

根據(jù)這一概念顾彰，許多癌蛋白（如KRAS、MYCN）不僅提供具有與惡性腫瘤相關(guān)的侵襲性特征的癌癥細(xì)胞前體胃碾，而且有助于免疫逃避和建立免疫抑制微環(huán)境涨享。相反，各種抑癌蛋白（如TP53仆百、PTEN）不僅支持健康細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的維持和有利于受損細(xì)胞的死亡灰伟，而且還介導(dǎo)免疫刺激作用，最終參與抗癌免疫監(jiān)測(cè)儒旬。

在健康細(xì)胞中，DNA損傷反應(yīng)（DDR帖族；圖1）介導(dǎo)強(qiáng)大的抑癌功能栈源。首先，有效的DNA修復(fù)實(shí)際上可以防止可能引發(fā)惡性轉(zhuǎn)化的遺傳缺陷的積累竖般。其次甚垦，如果DNA損傷不能得到令人滿(mǎn)意的修復(fù)，DDR會(huì)積極參與調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡（RCD）計(jì)劃涣雕，以確保惡性轉(zhuǎn)化高風(fēng)險(xiǎn)細(xì)胞的死亡艰亮。

最后，DDR機(jī)制的一些組件直接調(diào)節(jié)免疫刺激信號(hào)的發(fā)射挣郭，從而募集或激活免疫細(xì)胞迄埃，繼而支持消除潛在的致癌細(xì)胞。幾乎所有已建立的腫瘤都至少表現(xiàn)出一些DDR缺陷兑障，這實(shí)際上為臨床癌癥管理中使用DNA損傷劑（包括常規(guī)化療和放療（RT））提供了科學(xué)依據(jù)侄非。

也就是說(shuō)，轉(zhuǎn)化細(xì)胞中的DDR信號(hào)傳導(dǎo)也有利于腫瘤進(jìn)展和對(duì)治療的抵抗流译。此外逞怨，盡管癌癥細(xì)胞表現(xiàn)出DDR改變，從而能夠在臨床上使用DNA損傷劑福澡，但許多DDR抑制劑叠赦，正在作為化學(xué)或放射增敏劑進(jìn)行研究，基于它們破壞DNA修復(fù)可以促進(jìn)治療驅(qū)動(dòng)的RCD或細(xì)胞衰老的能力（圖1）革砸。最后除秀，惡性細(xì)胞的過(guò)度增殖表型以及腫瘤微環(huán)境（TME）的相對(duì)不利條件本身與高度的DNA損傷有關(guān)糯累。

盡管DDR對(duì)健康細(xì)胞絕對(duì)有益，因?yàn)樗梢源_保腫瘤抑制鳞仙，但進(jìn)展中的腫瘤可能會(huì)從不完全的DNA修復(fù)和亞細(xì)胞毒性的DDR激活中獲得益處寇蚊。重要的是，炎癥和免疫反應(yīng)可能對(duì)腫瘤進(jìn)展和治療反應(yīng)產(chǎn)生相反的影響棍好。一方面仗岸，有效的抗癌免疫監(jiān)測(cè)依賴(lài)于炎癥反應(yīng)，這些反應(yīng)涉及激活的免疫效應(yīng)細(xì)胞借笙。這些效應(yīng)細(xì)胞包括先天性自然殺傷（NK）細(xì)胞扒怖，以及適應(yīng)性腫瘤特異性CD4+和CD8+T細(xì)胞。另一方面业稼，慢性盗痒、惰性和無(wú)反應(yīng)性的炎癥反應(yīng)已被證明可促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和對(duì)治療的耐藥性。

本文作者討論了DDR與炎癥之間在惡性轉(zhuǎn)化低散、腫瘤進(jìn)展和治療反應(yīng)方面的復(fù)雜聯(lián)系俯邓，重點(diǎn)討論了利用DDR調(diào)節(jié)劑改變免疫腫瘤結(jié)構(gòu)以達(dá)到治療目的的策略。

堿基切除修復(fù)

堿基切除修復(fù)（BER）是一種由DNA損傷激活的DDR途徑熔号，不會(huì)顯著扭曲雙螺旋的三級(jí)結(jié)構(gòu)稽鞭，尤其是被活性氧（ROS）或活性氮（RNS）氧化的堿基，這是DNA損傷的兩個(gè)主要來(lái)源引镊。BER起始于通過(guò)DNA糖苷酶去除受損或錯(cuò)誤結(jié)合的堿基朦蕴，這最終導(dǎo)致PARP1感應(yīng)到的單鏈斷裂（SSB）的形成，導(dǎo)致額外的BER和SSB修復(fù)因子補(bǔ)充到受損部位弟头。

最后吩抓，通過(guò)DNA聚合酶β（POLB）進(jìn)行的DNA合成，結(jié)合DNA連接酶1（LIG1）與X射線(xiàn)修復(fù)交叉互補(bǔ)1（XRCC1）的復(fù)合物進(jìn)行的DNA連接赴恨，可以恢復(fù)原始的DNA序列（圖1）疹娶。盡管BER的缺陷只是偶爾與人類(lèi)致癌有關(guān)，但多種BER成分已被證明可以調(diào)節(jié)健康或惡性細(xì)胞的炎癥反應(yīng)嘱支。

DNA錯(cuò)配修復(fù)

錯(cuò)配修復(fù)（MMR）解決堿基錯(cuò)配和短插入或缺失蚓胸。這種改變是通過(guò)由mutS同源物2（MSH2）和MSH6（稱(chēng)為mutSα），或MSH2和MSH3（稱(chēng)稱(chēng)為MudSβ）組成的異二聚體檢測(cè)到的除师。MutSα（或MutSβ）為mutL同源物1（MLH1）和PMS1同源物2（一種由增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）刺激的核酸內(nèi)切酶復(fù)合物）提供了平臺(tái)沛膳。這導(dǎo)致新生DNA鏈的切割、核酸外切酶1（EXO1）的錯(cuò)配去除和DNA修復(fù)合成（圖1）汛聚。

MMR成分中的雜合生殖系突變導(dǎo)致所謂的Lynch綜合征（LS）锹安，這是一種可遺傳的癌癥易感性。此外，體細(xì)胞MMR缺陷會(huì)在MSI的背景下引發(fā)遺傳超突變叹哭，MMR缺陷不僅與腫瘤突變負(fù)荷增加相關(guān)忍宋，還與炎癥反應(yīng)加劇和炎癥TME相關(guān)（圖2）。

非同源末端連接修復(fù)

非同源末端連接（NHEJ）是通過(guò)DNA末端的直接連接修復(fù)DNA雙鏈斷裂（DSB）的一種潛在的易出錯(cuò)機(jī)制风罩。NHEJ是通過(guò)由XRCC6（Ku70）和XRCC5（Ku80）組成的異二聚體與DSB的結(jié)合而引發(fā)的糠排。Ku70/Ku80異二聚體促進(jìn)蛋白激酶，DNA活化的催化多肽（PRKDC）的募集和活化超升。核酸酶入宦，如DNA交聯(lián)修復(fù)1C（DCLRE1C），對(duì)不相容的DSB末端進(jìn)行處理室琢，促進(jìn)了LIG4乾闰、XRCC4和非同源末端連接因子1（NHEJ1；圖1）的DNA末端連接盈滴，可能除了XRCC5涯肩、XRCC6或其啟動(dòng)子區(qū)的單核苷酸多態(tài)性，這與多發(fā)性實(shí)體瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)巢钓。

同源重組

同源重組（HR）是一種通常無(wú)錯(cuò)誤的途徑病苗，在細(xì)胞周期的S期和G2期運(yùn)行，以使用同源DNA模板促進(jìn)DSBs的修復(fù)症汹。HR已經(jīng)在癌癥的背景下進(jìn)行了廣泛的研究铅乡，特別是在鑒定出種系BRCA1和BRCA2突變是乳腺癌和卵巢癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素以及發(fā)現(xiàn)攜帶BRCA1或BRCA2突變的腫瘤對(duì)PARP抑制非常敏感的情況下。

PARP信號(hào)

PARP1和PARP蛋白家族的其他成員檢測(cè)到各種DNA損傷烈菌，包括BER過(guò)程中APE1介導(dǎo)的堿基位點(diǎn)處理引起的SSBs、DNA復(fù)制過(guò)程中形成的ssDNA間隙花履，以及HR和NHEJ中的DSBs芽世，最終參與多種DDR途徑的啟動(dòng)。PARP抑制劑已在攜帶BRCA1或BRCA2突變的乳腺或卵巢腫瘤患者中進(jìn)行了深入研究诡壁。

據(jù)報(bào)道济瓢，在BRCA1缺陷和嚴(yán)重卵巢癌癥、BRCA1缺乏TNBC妹卿、BRCA1-陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）模型中旺矾，PARP抑制可介導(dǎo)強(qiáng)烈的STING1依賴(lài)性炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致I型IFN和CCL5分泌夺克，并伴有NER箕宙、BRCA2-缺陷NSCLC和TNBC細(xì)胞缺陷，以及缺乏染色質(zhì)重塑酶多溴1（PBRM1）的腎細(xì)胞癌模型和小細(xì)胞肺癌（SCLC）模型铺纽。

DDR信號(hào)

在大多數(shù)人類(lèi)腫瘤中柬帕，體細(xì)胞突變或表觀遺傳學(xué)機(jī)制抑制DDR信號(hào)傳導(dǎo)。這反映了DDR信號(hào)的強(qiáng)大抑癌功能，既作為輕度DNA損傷的基因保護(hù)機(jī)制陷寝，又作為攜帶不可修復(fù)DNA損傷的細(xì)胞中細(xì)胞衰老或RCD的驅(qū)動(dòng)因素锅很。也就是說(shuō)，大多數(shù)癌癥細(xì)胞往往高度依賴(lài)替代DDR途徑來(lái)生存和增殖凤跑，這引起了人們對(duì)DDR抑制劑開(kāi)發(fā)的極大興趣爆安。越來(lái)越多的證據(jù)表明，這些藥物也可能引起治療相關(guān)的抗癌免疫反應(yīng)仔引。

討論和結(jié)論

DDR缺陷不僅有利于遺傳病變的積累扔仓，這可能會(huì)驅(qū)動(dòng)腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展，而且還會(huì)引發(fā)炎癥反應(yīng)肤寝，從而影響發(fā)展中的腫瘤当辐。一方面，促腫瘤炎癥（TPI）可能支持疾病進(jìn)展和對(duì)治療的抵抗鲤看。另一方面缘揪，局部炎癥可能有利于免疫監(jiān)測(cè)，反而支持對(duì)（免疫）治療的敏感性义桂。根據(jù)這一概念找筝，目前有幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在研究DDR抑制劑的治療效果，這些抑制劑可選擇性地與ICIs或其他免疫治療劑聯(lián)合使用慷吊。

研究表明袖裕，DNA損傷劑誘導(dǎo)腫瘤靶向免疫反應(yīng)的能力來(lái)自受傷/死亡的癌癥細(xì)胞。因此溉瓶，人們很容易推測(cè)急鳄，在次優(yōu)劑量下使用DNA損傷劑可能會(huì)與ICIs或其他免疫療法產(chǎn)生優(yōu)異的協(xié)同作用。至少?gòu)睦碚撋现v堰酿，DDR抑制劑也是外源性給藥PRR激動(dòng)劑（如STING1激動(dòng)劑疾宏、溶瘤病毒）的有前途的組合伴侶。事實(shí)上触创，盡管DDR抑制本身可能在惡性細(xì)胞中驅(qū)動(dòng)強(qiáng)大的PRR信號(hào)傳導(dǎo)（圖3）坎藐，但局部PRR激動(dòng)劑也可能參與TME的非惡性成分。

在癌癥患者中使用DDR抑制劑的潛在障礙之一與繼發(fā)性哼绑、治療驅(qū)動(dòng)的腫瘤發(fā)生的不可忽視的潛在性有關(guān)岩馍。這已經(jīng)被記錄用于包括RT在內(nèi)的DNA損傷療法，并可能需要腫瘤內(nèi)給藥抖韩，以限制健康組織的暴露蛀恩。從生物學(xué)的角度來(lái)看，需要立即進(jìn)行實(shí)驗(yàn)關(guān)注的問(wèn)題之一涉及DDR成分的調(diào)節(jié)在多大程度上通過(guò)（i）控制PRR激動(dòng)劑的豐度（如EXO1的情況）茂浮，（ii）參與DDR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（如CHEK2激活p53的情況）或（iii）激活DDR無(wú)關(guān)途徑來(lái)影響炎癥（圖4）赦肋。

可能參與某些DDR成分調(diào)節(jié)炎癥的能力的潛在DDR獨(dú)立機(jī)制包括氧化還原穩(wěn)態(tài)的控制（如APE1的情況）块攒、腸道微生物組的調(diào)節(jié)（如MSH2的情況），DDR成分與PRR或其信號(hào)轉(zhuǎn)換器之間的直接相互作用（如Ku70的情況）佃乘，以及作為PRR的異位活性（如MRE11的情況囱井；圖4）。精確定義將DDR成分連接到炎癥分子機(jī)制的信號(hào)級(jí)聯(lián)可能會(huì)發(fā)現(xiàn)新的靶點(diǎn)趣避，從而在不削弱遺傳穩(wěn)態(tài)的情況下改善抗癌免疫反應(yīng)庞呕。

盡管存在未知因素，但DDR靶向劑是免疫治療劑的有前途的合作伙伴程帕，部分原因是它們具有調(diào)節(jié)炎癥的能力住练。

教授介紹

Lorenzo Galluzzi博士是康奈爾醫(yī)學(xué)院放射腫瘤學(xué)系放射腫瘤學(xué)細(xì)胞生物學(xué)助理教授。目前的興趣是闡明細(xì)胞對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)途徑——包括自噬愁拭、細(xì)胞衰老和多種受調(diào)控的細(xì)胞死亡變體與保持機(jī)體穩(wěn)態(tài)之間的聯(lián)系讲逛，特別關(guān)注抗癌免疫。更具體地說(shuō)是解剖腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性岭埠，以及暴露于化療盏混、放射治療和免疫療法的腫瘤的惡性和非惡性成分通過(guò)哪些機(jī)制發(fā)出危險(xiǎn)信號(hào)，這些信號(hào)與強(qiáng)大免疫反應(yīng)的啟動(dòng)和持續(xù)有關(guān)惜论。這些分子和細(xì)胞回路的詳細(xì)表征可以確定惡性或非惡性細(xì)胞中的應(yīng)激反應(yīng)適應(yīng)機(jī)制许赃，作為抗癌免疫反應(yīng)的藥理學(xué)操作的新靶點(diǎn)。最終馆类，這些發(fā)現(xiàn)可能會(huì)轉(zhuǎn)化為基于組合治療方案的新的臨床研究混聊，旨在最大限度地提高腫瘤微環(huán)境中的免疫刺激。

參考文獻(xiàn)

Klapp V, álvarez-Abril B, Leuzzi G, Kroemer G, Ciccia A, Galluzzi L. The DNA Damage Response and Inflammation in Cancer. Cancer Discov. 2023;OF1-OF25. doi:10.1158/2159-8290.CD-22-1220