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肝癌是世界上的第二大致死性癌癥，發(fā)病率和死亡率高，嚴重威脅居民健康悉尾。不同病理類型的肝癌患者奶栖，在治療方案及預(yù)后上均存在顯著差異【1】缠捌。肝細胞癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）與肝內(nèi)膽管癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC）诗赌，是原發(fā)性肝癌的兩種主要癌癥亞型丢郊，其形成和發(fā)展過程與各自的腫瘤免疫微環(huán)境（Tumor immune microenvironment, TIME）特點密切相關(guān)。然而彩掐，對HCC和ICC的TIME之間的相似性與差異性的系統(tǒng)評估尚不多見构舟。探究兩者在TIME上的差異，解析其中與腫瘤發(fā)展及免疫反應(yīng)相關(guān)的關(guān)鍵細胞群體堵幽，對于理解腫瘤細胞與肝臟微環(huán)境之間的關(guān)系旁壮，以及解釋驅(qū)動HCC或ICC腫瘤發(fā)生的多種危險因素至關(guān)重要。
近日谐檀，軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院輻射醫(yī)學(xué)研究所盧一鳴/周鋼橋團隊在Cancer Letters雜志上發(fā)表論文Characterization of the distinct immune microenvironments between hepatocellular carcinoma and intrahepatic cholangiocarcinoma，在單細胞水平上構(gòu)建了HCC與ICC的TIME圖譜裁奇，系統(tǒng)對比了兩種癌癥TIME的特征差異桐猬，發(fā)現(xiàn)并證明了HCC相比ICC存在更強的免疫抑制微環(huán)境。此外刽肠，該研究還發(fā)現(xiàn)一群在HCC腫瘤中特異性富集的EGR1+腫瘤相關(guān)巨噬細胞（Tumor-associated macrophage, TAM）溃肪，并揭示出了其在肝癌微環(huán)境中的促炎作用免胃。
研究團隊對來自20例HCC或ICC患者的四種不同類型組織的41個樣本的scRNA-seq數(shù)據(jù)進行整合，構(gòu)建了包括163,990個單細胞轉(zhuǎn)錄組的HCC和ICC的TIME圖譜惫撰。研究團隊發(fā)現(xiàn)HCC和ICC在細胞組成狀態(tài)羔沙、功能特點及細胞間相互作用等方面存在顯著差異。分析表明厨钻，HCC腫瘤中的泛T細胞比ICC腫瘤中的泛T細胞表現(xiàn)出更高水平的免疫抑制扼雏。此外，與ICC腫瘤相比夯膀，HCC腫瘤中的CD8+細胞毒性T淋巴細胞（Cytotoxic T Lymphocytes, CTL）存在更高的衰竭水平诗充。對HCC和ICC患者獨立隊列中CD8+CTL的FACS分析進一步證實了上述發(fā)現(xiàn)（圖2）。
研究團隊進一步對髓細胞的功能特點及分化軌跡進行了分析诱建，發(fā)現(xiàn)了一群未報道過的蝴蜓，在HCC腫瘤中特異性富集的EGR1+TAM。功能分析表明俺猿，EGR1+TAM優(yōu)先富集于與腫瘤壞死因子茎匠、細胞因子刺激和生物刺激相關(guān)的細胞反應(yīng)通路，不同于HCC腫瘤中的其他TAMs（圖3）押袍。通過構(gòu)建肝癌主要細胞類型之間的細胞間相互作用（Cell-cell interactions, CCI）網(wǎng)絡(luò)诵冒，我們發(fā)現(xiàn)與髓細胞是HCC和ICC微環(huán)境CCI網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵節(jié)點，且由髓細胞介導(dǎo)的幾種重要的免疫抑制信號通路在HCC腫瘤中更加豐富伯病。這些結(jié)果表明造烁，與ICC腫瘤相比，HCC腫瘤的免疫抑制能力更強午笛，很可能歸因于源自HCC腫瘤富集的骨髓亞群的免疫抑制信號通路惭蟋。
總之，本項研究結(jié)果顯示HCC和ICC的TIME在細胞組成狀態(tài)药磺、功能特點及細胞間相互作用方面存在較大差異告组，這些結(jié)果可以為針對不同肝癌類型的免疫治療方案開發(fā)提供重要參考。
軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院輻射醫(yī)學(xué)研究所的盧一鳴副研究員癌佩、周鋼橋研究員和權(quán)誠助理研究員為本論文的通訊作者木缝；該所聯(lián)培研究生蔣思奧、路浩副研究員围辙、楊愛清助理研究員我碟，解放軍總醫(yī)院潘穎威主治醫(yī)師，新疆維吾爾醫(yī)學(xué)屢ǎ科學(xué)校艾尼娃爾·艾克木教授為本論文的共同第一作者矫俺。
