目前，癌癥患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）治療的反應(yīng)性是通過不同的個(gè)體測(cè)量來預(yù)測(cè)的亦渗，其準(zhǔn)確度不同，包括腫瘤突變負(fù)荷汁尺、腫瘤浸潤(rùn)性T細(xì)胞密度法精、樹突狀細(xì)胞頻率和檢查點(diǎn)配體的表達(dá)。這些個(gè)體參數(shù)是相互關(guān)聯(lián)的痴突，根據(jù)細(xì)胞類型和基因表達(dá)搂蜓，在ICB反應(yīng)性患者中形成了兩種不同的“反應(yīng)性”免疫原型。
這些是抗腫瘤免疫的“種子”辽装，并由腫瘤微環(huán)境（TME）的特定元素和微生物組的作用支持帮碰。盡管消除TME中的“免疫抑制”因素很重要，但了解和分析反應(yīng)性免疫對(duì)于最佳預(yù)后以及將其與候選療法結(jié)合以提高腫瘤治愈率至關(guān)重要如迟。
免疫原型：功能目標(biāo)的多重關(guān)聯(lián)狀態(tài)
在活組織和免疫系統(tǒng)中收毫，細(xì)胞狀態(tài)相互支持。例如殷勘，1型常規(guī)樹突狀細(xì)胞（cDC1）支持CD8+T細(xì)胞效應(yīng)器功能此再，而2型常規(guī)樹突狀細(xì)胞（cDC2）支持CD4+T細(xì)胞。這些細(xì)胞類型的功能聯(lián)系可能代表進(jìn)化選擇的功能配對(duì)玲销，以實(shí)現(xiàn)特定類型的反應(yīng)输拇。因此，不同于關(guān)注單個(gè)細(xì)胞類型的狀態(tài)贤斜，應(yīng)該通過考慮具有連接狀態(tài)的細(xì)胞集合來定義免疫系統(tǒng)及其功能目標(biāo)策吠，這就是免疫原型。
反應(yīng)性免疫原型是可以介導(dǎo)腫瘤消退的細(xì)胞類型的集合瘩绒，組成反應(yīng)性免疫原型的細(xì)胞數(shù)量稀少猴抹，可以在主要由顯性原型構(gòu)成的腫瘤中共存。然而锁荔，雖然組成反應(yīng)性原型的細(xì)胞在生長(zhǎng)中的腫瘤中只有少量存在蟀给，但它們是產(chǎn)生免疫反應(yīng)的種子，ICB最終會(huì)增強(qiáng)免疫反應(yīng)阳堕，因此它們的初始存在被認(rèn)為是至關(guān)重要的跋理。
上圖概述了對(duì)特定癌癥類型如何具有支持特定反應(yīng)原型不同傾向的粗略理解。例如恬总，約40%的黑色素瘤患者呈現(xiàn)I類“反應(yīng)性”原型前普，占對(duì)PD-1抑制劑有反應(yīng)的大多數(shù)患者，但在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）中未觀察到這種情況壹堰。然而拭卿，在一些黑色素瘤患者中骡湖，一種不太常見的反應(yīng)性原型（II類原型）是由cDC2+/CD4+浸潤(rùn)形成的，這種原型在HNSCC中相對(duì)常見记劈。因?yàn)檫@些反應(yīng)原型是不同的勺鸦，因此識(shí)別這些反應(yīng)原型將有利于預(yù)先確定什么樣的ICB治療方案可能對(duì)特定患者最有效。
I類：基于CD8的ICB反應(yīng)原型
CD8+T細(xì)胞的特點(diǎn)是其細(xì)胞溶解功能目木，這是由TCR和肽-MHC I復(fù)合物（pMHC）之間的相互作用介導(dǎo)的换途。CD8+腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞優(yōu)先識(shí)別含有pMHC的自身蛋白，這些蛋白是由腫瘤產(chǎn)生的特異性抗原刽射，區(qū)別于自身健康組織军拟。許多腫瘤駐留CD8+T細(xì)胞表現(xiàn)出抑制性檢查點(diǎn)受體PD-1或CTLA-4的高表達(dá)，并具有不同于真正效應(yīng)或組織駐留記憶T細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄狀態(tài)誓禁。
來自小鼠腫瘤和慢性病毒感染模型的證據(jù)表明懈息，一些CD8+T細(xì)胞亞群的耗竭狀態(tài)不同，并且有可能在PD-1阻斷后重新激活效應(yīng)器功能摹恰。在人類研究中辫继，表達(dá)CD103+CD69+的CD8+T細(xì)胞亞群，稱為組織駐留記憶細(xì)胞（TRM）俗慈，其與多種癌癥類型中更好的患者總體生存率相關(guān)姑宽。與T細(xì)胞功能障礙以PD-1高表達(dá)為標(biāo)志的觀點(diǎn)相反，PD-1hiTRM細(xì)胞數(shù)量的增加已被證明可以預(yù)測(cè)NSCLC患者對(duì)ICB的積極反應(yīng)闺阱。這些特征表明炮车，一些CD8+PD-1hiTRM群體，不是一直處于耗竭狀態(tài)酣溃，其可能代表I類反應(yīng)原型中的關(guān)鍵細(xì)胞類型瘦穆。
這些CD8+TIL是如何激活的？研究發(fā)現(xiàn)赊豌，小鼠腫瘤中的TME cDC1表達(dá)大量刺激性細(xì)胞因子IL-12并且在中性pH環(huán)境中維持?jǐn)z入的蛋白質(zhì)在MHC I上交叉呈現(xiàn)腫瘤抗原的能力扛或，它們對(duì)于擴(kuò)增浸潤(rùn)的T細(xì)胞也是必不可少的。從機(jī)制上講碘饼， cDC1上調(diào)趨化因子受體CCR7熙兔，之后cDC1遷移到淋巴結(jié)（LN）。cDC1不僅可以直接在LN中激發(fā)新的T細(xì)胞派昧，還可以通過獨(dú)特的DC-DC突觸傳遞抗原；然后抗原被轉(zhuǎn)移到CD8+T細(xì)胞以及其他DC亞群拢切。這反過來又允許新的CTL的大量激活和增殖蒂萎。總之淮椰，在TME中的cDC1是反應(yīng)性I類原型的必要組成部分五慈。
最后纳寂，第三種細(xì)胞類型，自然殺傷（NK）細(xì)胞泻拦，是I類反應(yīng)原型的關(guān)鍵組成部分毙芜。NK細(xì)胞表達(dá)大量趨化因子CCL5和XCL1，它們與cDC1上的受體結(jié)合争拐，并與腫瘤中的cDC1密切相關(guān)腋粥。同時(shí)，NK細(xì)胞分泌Flt3L（cDC1的生長(zhǎng)因子）架曹，NK細(xì)胞頻率與人類黑色素瘤中cDC1的數(shù)量高度相關(guān)隘冲。
II類：基于CD4的ICB反應(yīng)原型
通過過繼轉(zhuǎn)移腫瘤反應(yīng)性CD4+T細(xì)胞或選擇性地消耗CD4+T細(xì)胞，已在多個(gè)小鼠模型中證明了CD4+T細(xì)胞在腫瘤免疫中的直接作用绑雄。許多人類和小鼠腫瘤細(xì)胞上調(diào)MHC II類展辞，尤其是在暴露于IFN-γ后，使CD4+T細(xì)胞能夠通過顆粒酶直接進(jìn)行細(xì)胞溶解万牺。此外罗珍，小鼠和人類的CD4+T細(xì)胞也通過與吞噬細(xì)胞或B細(xì)胞協(xié)同作用，并通過協(xié)調(diào)免疫活動(dòng)來驅(qū)動(dòng)反應(yīng)脚粟。
CD4+T細(xì)胞在II類反應(yīng)性腫瘤免疫環(huán)境中的潛在伙伴通常是cDC2覆旱，在一項(xiàng)研究中，與其他髓系細(xì)胞表型相比珊楼，從荷瘤小鼠的TME中純化的CD11b+cDC2在體外誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞擴(kuò)增和增殖通殃。在這項(xiàng)研究中，Treg細(xì)胞限制了cDC2深度刺激CD4+T細(xì)胞形成PD-1loICOS+表型并成為Teff細(xì)胞的能力厕宗。在人類中画舌，頭頸部腫瘤活檢中發(fā)現(xiàn)cDC2和CD4+T細(xì)胞數(shù)量和表型之間存在相同的關(guān)系；此外已慢，這些細(xì)胞頻率和表型與Treg呈負(fù)相關(guān)曲聂。因此，在“阻斷”的II類原型中佑惠，解除與Treg細(xì)胞招募朋腋、增殖和存活相關(guān)的通路可能有助于重建ICB反應(yīng)性。
上調(diào)反應(yīng)原型的途徑
這些原型還有哪些其他特征有待揭示膜楷？下面是一些可能促進(jìn)I類和/或II類反應(yīng)原型的其他內(nèi)在和外在因素旭咽。
逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭
如前所述，腫瘤特異性TRM細(xì)胞和逆轉(zhuǎn)“耗竭”T細(xì)胞可以增強(qiáng)免疫原型反應(yīng)性赌厅。在一項(xiàng)關(guān)于人源化膀胱癌小鼠模型的研究中穷绵，表達(dá)CD40的cDC1通過逆轉(zhuǎn)CD8+PD-1+LAG3+表型TEX信號(hào)誘導(dǎo)抗腫瘤免疫，并且與對(duì)照組相比特愿，可以減少抗CD40抗體治療小鼠的腫瘤生長(zhǎng)仲墨。在另一個(gè)例子中勾缭，在黑色素瘤患者腫瘤中富集了五種不同的TEX表型，并顯示出針對(duì)黑色素瘤相關(guān)抗原或新抗原的抗腫瘤活性目养。這些TEX細(xì)胞亞群俩由，可能已經(jīng)（i）重新激活——它們沒有“完全”耗竭，保留了細(xì)胞溶解能力癌蚁，（ii）激活了Teff記憶相關(guān)細(xì)胞亞群（TCF7-幻梯、表達(dá)IL7R），或（iii）激活LNs中產(chǎn)生的新T細(xì)胞匈勋。
表現(xiàn)遺傳修飾
表觀遺傳學(xué)可以穩(wěn)定TEX細(xì)胞礼旅，防止細(xì)胞再生，因此可能是ICB反應(yīng)性的決定因素洽洁。通過深度測(cè)序（ATAC-seq）分析痘系，發(fā)現(xiàn)TEX細(xì)胞的表觀遺傳學(xué)特征不同于肺癌患者的CD8+Teff和CD8+記憶T細(xì)胞。對(duì)人類腫瘤活檢和荷瘤小鼠模型的進(jìn)一步研究表明饿自，CD8+T細(xì)胞分化程序中順式（例如增強(qiáng)子/啟動(dòng)子）和反式（例如轉(zhuǎn)錄因子）中的基因調(diào)控元件可以改變TEX細(xì)胞重新編程以實(shí)現(xiàn)ICB反應(yīng)的能力汰翠。因此，了解這些TEX表型如何塑造TME以及與其他免疫細(xì)胞類型的相互作用昭雌，這將是開發(fā)更好的策略以實(shí)現(xiàn)ICB反應(yīng)性的關(guān)鍵复唤。
調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）的激活有助于許多癌癥的發(fā)生和進(jìn)展。例如烛卧，DC上的XBP1和C/EBP同源蛋白（Chop）可以決定腫瘤中T細(xì)胞的發(fā)育佛纫、存活和激活。在卵巢癌荷瘤小鼠模型中总放，DC特異性XBP1缺失可抑制腫瘤生長(zhǎng)呈宇，并增加CD4+和CD8+TIL上的IFN-γ表達(dá)。鑒于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與UPR激活之間的關(guān)系局雄，阻斷UPR可能被視為上調(diào)ICB反應(yīng)性免疫原型的策略甥啄。
肥大細(xì)胞
肥大細(xì)胞（MCs）具有廣泛的受體和共刺激分子，以快速響應(yīng)傳入信號(hào)炬搭，并分泌各種儲(chǔ)存和新合成的介質(zhì)蜈漓。例如，MCs可以在人類和小鼠中產(chǎn)生Flt3L宫盔，并可能在I類反應(yīng)性免疫原型中替代NK細(xì)胞融虽。事實(shí)上，在非小細(xì)胞肺癌患者的腫瘤中發(fā)現(xiàn)的MC在應(yīng)激狀態(tài)下表達(dá)多種細(xì)胞因子灼芭，如TNF-α有额、IFN-γ、IL-6和糜蛋白酶，它們與這些患者的腫瘤生長(zhǎng)抑制和OS改善相關(guān)谆吴。然而，在子宮內(nèi)膜癌患者中苛预，MC豐度與OS呈負(fù)相關(guān)句狼，表明MC可能在不同癌癥類型中表現(xiàn)出不同的功能。因此热某，有必要對(duì)MCs表型變異腻菇、結(jié)構(gòu)和空間分布進(jìn)行進(jìn)一步研究，以了解和驗(yàn)證MCs如何以及在哪些表型中發(fā)揮反應(yīng)性抗腫瘤或促腫瘤作用昔馋。
微生物組
小鼠研究表明筹吐，腸道細(xì)菌分類群與ICB反應(yīng)之間存在關(guān)聯(lián)。在一個(gè)研究中秘遏，健康的人類糞便微生物群（FMT）被移植到無(wú)菌小鼠體內(nèi)丘薛，導(dǎo)致CD8+IFN-γ+T細(xì)胞擴(kuò)增，并相對(duì)于對(duì)照組增強(qiáng)ICB介導(dǎo)的抗腫瘤免疫邦危。在另一個(gè)研究中洋侨，非小細(xì)胞肺癌患者在存在嗜粘液阿克曼菌的情況下，血液中的CD4+Th1反應(yīng)性增加倦蚪；當(dāng)比較ICB反應(yīng)性和無(wú)反應(yīng)性患者時(shí)希坚，這與臨床結(jié)果的改善相關(guān)。這些結(jié)果表明陵且，在ICB治療期間裁僧，微生物群可以影響I類和II類反應(yīng)性免疫原型的關(guān)鍵成分。
小結(jié)
大量證據(jù)表明慕购，ICB反應(yīng)性至少有兩種“類型”——I類和II類反應(yīng)性免疫原型聊疲，這些原型的組成部分已經(jīng)具有明確的預(yù)后，這些特征的結(jié)合有助于更好地預(yù)測(cè)ICB的反應(yīng)性脓钾。對(duì)反應(yīng)性原型的更全面理解也有可能調(diào)整臨床前篩查平臺(tái)售睹，或與其他方法相結(jié)合以提高腫瘤治愈率。
參考文獻(xiàn)：
1.?Archetypes of checkpoint-responsiveimmunity. Trends Immunol. 2021 Nov; 42(11): 960–974.
