Implications of ferroptosis in disease

盡管鐵死亡對生理學的貢獻仍不清楚疟位，但它在過多的人類病理狀態(tài)中的作用已被廣泛記錄瞻润。在本節(jié)中，我們將重點關注鐵死亡在癌癥和缺血再灌注損傷中的作用甜刻，這是迄今為止研究得最好的绍撞。重要的是，鐵死亡的藥理學調節(jié)已被證明是在各種臨床前動物模型中治療這些疾病的有前途的治療途徑得院。然而傻铣，鐵死亡和其他疾病之間的聯(lián)系也出現(xiàn)了，如方框1所述祥绞，這表明鐵死亡細胞死亡對健康有廣泛的影響非洲。

Ferroptosis in cancer

從該領域一開始，鐵死亡就與癌癥有關:最初發(fā)現(xiàn)鐵死亡的化學誘導劑是尋找新的癌癥治療化合物的結果蜕径。隨后的機制研究表明两踏，許多與癌癥相關的基因和信號通路調節(jié)鐵死亡，如前幾節(jié)所述兜喻。一方面梦染，已經(jīng)觀察到間充質和去分化的癌細胞，其通常對凋亡和普通治療劑具有抗性朴皆，以及所謂的“治療持續(xù)”癌細胞對鐵死亡誘導劑高度敏感帕识。從概念上來說，由于鐵死亡是一種氧化應激誘導的細胞死亡形式遂铡，與細胞代謝密切交織肮疗，因此提出癌細胞可能更容易發(fā)生鐵死亡似乎是合理的，這是由于總體上更活躍的代謝和更高的活性氧負荷扒接。除了這個概念之外伪货，已經(jīng)表明癌細胞通常需要高鐵供應们衙，這可能進一步使它們對鐵死亡敏感。然而超歌，癌細胞也可以利用額外的遺傳或表觀遺傳機制來對抗這些代謝和氧化負荷砍艾，例如SLC7A11的表達增加或抗氧化轉錄因子NRF2的上調蒂教，從而降低其對鐵死亡的易感性巍举。因此，一種特定的癌癥是對鐵死亡誘導更敏感還是更有抵抗力是由其特定的遺傳背景決定的凝垛。癌癥的基因組學懊悯，以及下面討論的各種其他參數(shù)，應該被考慮用于基于鐵死亡誘導的癌癥治療梦皮。

Ferroptosis sensitivity of cancer cells.

多種癌蛋白炭分、腫瘤抑制因子和致癌信號轉導通路可以調節(jié)鐵死亡。因此剑肯，它們在癌癥中的變化可以用作生物標志物來預測癌細胞對鐵死亡誘導療法的反應性捧毛。以E-鈣粘蛋白-NF2-HIPPO-YAP途徑為例，結合《癌癥基因組圖譜》(TCGA)的數(shù)據(jù):腫瘤抑制因子E-鈣粘蛋白功能缺失突變在乳腺小葉浸潤癌(~65%)和彌漫性胃腺癌(~25%)等癌癥中是常見事件让网；NF2功能缺失突變發(fā)生在>30%的間皮瘤和所有一組被稱為NF2病的良性疾病中呀忧；類似地HIPPO成分LATS1/2腫瘤抑制因子的突變也發(fā)生在各種癌癥中。雖然YAP的遺傳突變很少溃睹，但在癌癥中經(jīng)常觀察到它的過表達和翻譯后激活而账。重要的是，這些基因的惡性突變通常會驅動轉移因篇，保護癌細胞免受凋亡泞辐，并使它們對常見的癌癥治療更具抵抗力。因此竞滓，這些相同的突變使癌細胞對鐵死亡敏感的發(fā)現(xiàn)揭示了這些惡性細胞的不尋常的“‘ Achille’s heel”咐吼，并表明了鐵死亡誘導的獨特治療機會。這種機會對胃癌和間皮瘤特別有吸引力商佑，這兩種疾病目前都缺乏有效的治療汽烦。除了E-鈣粘蛋白-NF2-HIPPO-YAP通路的突變之外，我們預計在不久的將來會發(fā)現(xiàn)更多指導鐵死亡誘導癌癥治療的生物標志物莉御。

Potential ferroptosis-inducing anticancer therapies.?

基于鐵死亡誘導的癌癥療法的開發(fā)正在積極進行撇吞。在這個領域，已經(jīng)測試了幾種基于納米粒子的非靶向策略礁叔，以釋放鐵牍颈、過氧化物和其他有毒物質來殺死腫瘤細胞。此外琅关，控制鐵死亡的多種酶的存在使得靶向方法的開發(fā)成為可能煮岁。也許最明顯的目標是GPX4讥蔽，因為它在大多數(shù)癌細胞系中表達，對它們的存活至關重要画机。GPX4缺乏經(jīng)典的小分子結合pocket冶伞，可用的GPX4抑制劑共價修飾GPX4的硒代半胱氨酸殘基以及其他硒蛋白，這提出了特異性和潛在毒性的問題步氏。這些抑制劑也是高度反應性的响禽，因此不穩(wěn)定，但這可以通過開發(fā)可在細胞內代謝轉化為活性形式的掩蔽前藥來克服荚醒。盡管如此芋类，主要的警告仍然是GPX4對于各種外周組織是必不可少的，例如腎小管細胞和小鼠中的某些神經(jīng)元亞群界阁，因此靶向GPX4可能會導致實質性的副作用侯繁，除非治療劑可以特異性地輸送到腫瘤細胞。

與靶向GPX4不同泡躯，通過抑制系統(tǒng)xc來限制細胞半胱氨酸可用性的方法非常有希望贮竟，因為小鼠Slc7a11敲除不會導致主要病理生理改變，并且SLC3A2和/或SLC7A11的表達與黑色素瘤和膠質瘤患者的臨床結果呈負相關较剃。事實上咕别，通過抑制xc系統(tǒng)來抑制各種類型癌癥中的腫瘤生長和腫瘤轉移的研究——無論是藥理學上的還是遺傳學上的——在小鼠模型中提供了非常有希望的結果，顯示出有效性和低毒性重付。與正常組織相比顷级，各種腫瘤對系統(tǒng)xc-抑制的脆弱性更高，這可能是由于腫瘤細胞中更活躍的代謝和其他變化确垫，使它們對持續(xù)的氧化應激更主觀弓颈，因此更依賴系統(tǒng)xc-功能來解毒活性氧。顯然删掀，為了應用基于系統(tǒng)xc–抑制的療法翔冀，需要對患者腫瘤組織進行仔細的分層，以檢查系統(tǒng)xc–表達(例如披泪，SLC7A11過表達可能表明癌細胞對胱氨酸成癮纤子，以清除ROS)和其他生物標志物，這些生物標志物決定了腫瘤對系統(tǒng)xc–抑制的敏感性款票。

與Slc7a11的缺失類似控硼，F(xiàn)sp1的敲除不會導致胚胎死亡或明顯的病理生理過程，這表明針對FSP1的治療窗很寬艾少。此外卡乾，F(xiàn)SP1在大量癌細胞系中大量表達，并且是860個癌細胞系82中與對GPX4抑制劑的抗性相關的最高等級的基因缚够。缺乏GPX4的癌細胞可以被FSP1特異性抑制劑iFSP1有效殺死幔妨，而在充足GPX4的癌細胞中鹦赎，iFSP1與RSL3協(xié)同誘導鐵死亡。因此误堡，FSP1抑制劑可能會進入臨床古话，特別是對治療耐藥的腫瘤或表現(xiàn)出去分化特征的腫瘤。

鐵死亡誘導治療也可以與其他治療方法結合锁施，免疫檢查點阻斷和放射治療是潛在的選擇陪踩。將免疫檢查點阻斷與其他療法相結合已經(jīng)得到積極的研究。一個基本原理是沾谜，這些其他療法可以在腫瘤組織中誘導免疫原性細胞死亡膊毁，以增強免疫檢查點阻斷的效力胀莹。有趣的是基跑，最近有證據(jù)表明，用抗PD-L1抗體進行免疫檢查點阻斷治療可以增強鐵死亡誘導治療描焰。具體來說媳否，抗PD-L1抗體刺激CD8+ T細胞分泌IFNγ，如上所述荆秦，這抑制了靶癌細胞中的系統(tǒng)xc-活性篱竭，從而使它們對鐵死亡敏感。因此步绸，免疫療法與鐵死亡誘導相結合是一種有前途的治療方法掺逼，因為這兩種治療方式相互增強，導致協(xié)同的抗癌效果瓤介。關于輻射吕喘，最近的證據(jù)表明，它可以單獨誘導鐵死亡刑桑，也可以與鐵死亡誘導劑和免疫療法協(xié)同作用氯质，提供潛在有效的治療組合區(qū)域。在細胞死亡祠斧、脂質過氧化闻察、與鐵死亡相關的基因表達變化和脂質組學變化的水平上，以及在細胞系和患者來源的異種移植癌模型和新分離的患者神經(jīng)膠質瘤切片培養(yǎng)物中觀察到這種敏化效應琢锋。此外辕漂，發(fā)現(xiàn)細胞質輻射而非細胞核輻射與鐵死亡誘導劑協(xié)同作用，這表明在這些治療方案中吴超，輻射通過其消耗谷胱甘肽和誘導脂質過氧化的作用而不是其典型的DNA損傷效應來促進細胞死亡钉嘹。通過放射治療和免疫治療的結合，也提高了對鐵死亡的敏感性烛芬。在這種情況下隧期，輻射與免疫療法協(xié)同下調SLC7A11飒责，由DNA損傷激活激酶ATM和IFNγ介導。最后仆潮，輻射已被證明可上調癌癥中的ACSL4宏蛉，導致脂質過氧化和鐵死亡敏感性升高。這里涉及的機制尚不清楚性置，但可能涉及介導輻射反應和鐵死亡的轉錄調節(jié)因子的激活拾并，如p53和BAP1。因此鹏浅，輻射的鐵死亡效應可能是由多種機制介導的嗅义，并且可能依賴于環(huán)境。值得注意的是隐砸，鐵死亡被認為是一些輻射不良事件的原因之碗，如肺纖維化和粒細胞-巨噬細胞造血祖細胞的死亡。

Ferroptosis in ischaemic damage

缺血后再灌注可導致受影響器官的大量細胞死亡和炎癥反應季希，導致毀滅性疾病褪那，包括腦中風、缺血性心臟病和肝式塌、腎損傷博敬。值得注意的是，缺血性心臟病仍然是全世界死亡率最高的疾病峰尝。強有力的證據(jù)表明偏窝，鐵死亡是與缺血-再灌注損傷相關的細胞死亡的主要原因，至少部分是由于缺血誘導的氧化應激武学。這些發(fā)現(xiàn)表明抑制鐵死亡是治療缺血性損傷相關疾病的潛在治療方法祭往。

Contribution to ischaemic cell death in the brain and the heart.

多項研究已經(jīng)確定了鐵死亡在神經(jīng)元死亡中的作用，包括中風和其他腦損傷劳淆。使用大鼠海馬切片培養(yǎng)的離體實驗表明链沼，谷氨酸誘導的神經(jīng)元興奮毒性細胞死亡可以被自由基捕獲抗氧化劑ferrostatin1阻斷(ReF.1)。由于谷氨酸誘導的神經(jīng)毒性與中風和各種神經(jīng)退行性疾病有關沛鸵，并且高濃度的細胞外谷氨酸可通過抑制系統(tǒng)xc功能誘導鐵死亡括勺，鐵死亡可能是這些腦疾病的發(fā)病機制之一。一直以來曲掰，對小鼠的遺傳學研究證實疾捍，條件性Gpx4缺失可導致類似神經(jīng)退化的癥狀。此外栏妖，鐵螯合劑和親脂性自由基捕獲抗氧化劑已經(jīng)在不同的實驗系統(tǒng)中被測試用于減輕中風和神經(jīng)退化乱豆。

鐵死亡在缺血性心臟病中的作用也被廣泛研究。在模擬小鼠心臟缺血-再灌注損傷的離體系統(tǒng)中吊趾，已經(jīng)表明鐵螯合劑和谷氨酰胺解酶抑制劑顯著減輕了心肌細胞死亡宛裕，減少了心臟組織的損傷并改善了其功能瑟啃，表明了鐵死亡靶向治療缺血性心臟病的潛在治療價值。最近揩尸，一項體內小鼠模型研究進一步證實了這一觀點蛹屿。

為了設計可行的針對缺鐵性貧血的療法來治療中風和缺血性心臟損傷等致命疾病，需要考慮許多重要因素岩榆。例如错负，這兩種疾病都可能非常嚴重，只允許很短的干預時間窗勇边；因此犹撒，是否可以及時應用鐵死亡靶向治療，從而足夠迅速地發(fā)揮作用粒褒？此外识颊，由于有多種鐵死亡監(jiān)測途徑沈自，缺血再灌注可能通過選擇性破壞其中一種監(jiān)測途徑在不同器官中誘導鐵死亡，我們能否開發(fā)出特異性鐵死亡抑制劑颜价，既能有效治療某種疾病打肝，又能對其他器官產(chǎn)生最小的副作用？

Roles in ischaemia–reperfusion injury associated with organ transplantation.

除了大腦绽昼，也許腎臟是成年哺乳動物中對鐵死亡最敏感的器官；近端腎小管細胞的存活取決于功能性GPX4，這些細胞在缺血-再灌注情況下易發(fā)生細胞死亡沙合，這是腎移植的常見并發(fā)癥。一直以來跌帐，鐵調抑制劑在小鼠缺血-再灌注損傷模型首懈、誘導性全身Gpx4缺失的遺傳模型和葉酸誘導的急性腎損傷模型中均可減輕腎小管細胞死亡和急性腎衰竭。這些研究還表明谨敛，由于這種細胞死亡的促炎性質究履，鐵死亡導致先天免疫系統(tǒng)的激活，這可能通過介導移植排斥進一步損害移植的成功脸狸。另一個經(jīng)常移植的器官是肝臟最仑。GPX4肝細胞特異性消融的小鼠新生時死亡，而高膳食維生素E可以彌補肝臟Gpx4的缺乏炊甲。此外泥彤，自由基捕獲抗氧化劑的使用保護肝實質免受缺血-再灌注損傷。最后卿啡，鐵死亡也與心臟移植有關吟吝。總之颈娜，鐵死亡抑制劑可能是支持各種器官移植成功的有效藥物剑逃。

Potential targets for blocking ferroptosis in ischaemia–reperfusion injury.

鐵死亡網(wǎng)絡中有幾個潛在的治療干預點浙宜，盡管每個干預點都有其自身的風險和成功情況。鑒于鐵死亡是由磷脂過氧化作用驅動的蛹磺，一種策略是引入防止過氧化過程的試劑梆奈，例如，通過施用親脂性自由基捕獲抗氧化劑称开，如liproxstatin 1亩钟，防止脂質過氧自由基的增多。這些藥物在鐵死亡的細胞模型中非常有效鳖轰，在一些體內環(huán)境中也是有效的清酥。在考慮進行人體試驗之前，它們的藥理特性需要進一步改善蕴侣。一種相關的方法是施用化學上抗過氧化的多不飽和脂肪酸焰轻，例如通過在通常容易過氧化的雙烯丙基碳上摻入氘。這種氘化多不飽和脂肪酸已被證明是鐵死亡和各種慢性鐵死亡相關退行性疾病的有效抑制劑昆雀，盡管其效力低于鐵抑制素1和liproxstatin 1辱志。類似地，單不飽和脂肪酸的供應已被證明可抑制鐵死亡狞膘，并可作為一種潛在的治療方法揩懒。

阻斷脂質過氧化的第二種策略是消耗不穩(wěn)定的鐵庫，例如通過使用鐵螯合劑挽封，或者抑制驅動脂質過氧化的酶已球。已經(jīng)在許多臨床適應癥中探索了鐵螯合劑，但是由于這些試劑潛在的非靶效應辅愿，更重要的是智亮，鐵的基本生物功能，鐵螯合劑存在安全問題点待。負責產(chǎn)生PUFA-PLs和PLOOHs的靶向酶阔蛉，如ACSL4、LPCAT3癞埠、LOXs和POR状原，可能是可行的，并且作為確定的分子靶標燕差，從以靶標為中心的藥物發(fā)現(xiàn)的角度來看遭笋，它們是優(yōu)選的。然而徒探，它們在各種組織中也有其他功能瓦呼，使?jié)撛诘闹委熃Y果復雜化。