文章題目：Programme of self-reactive innate-like T cell-mediated cancer immunity
發(fā)表時間及期刊：2022年4月20日發(fā)表在Nature期刊
影響因子：2020/2021: 49.962
單位以及作者：美國紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心李明教授團(tuán)隊
主要內(nèi)容：在小鼠乳癌模型（PyMT）發(fā)現(xiàn)一種新型細(xì)胞先天性殺傷型 T 細(xì)胞（Killer Innate-like T cell， ILTCK）咏删。
這類細(xì)胞的特點：
1. 和傳統(tǒng) CD8 T 細(xì)胞一樣都表達(dá) T 細(xì)胞受 體 （T cell receptor眼虱，TCR）赋焕，但其激活不依賴樹突細(xì)胞（Dendritic Cell，DC）傀顾，此特性使其更接近先天性淋巴細(xì)胞（Innate lymphoid cell）促王。
2. 不同于傳統(tǒng) CD8 T 細(xì)胞系洛，ILTCK 不表達(dá) PD-1 和其他免疫抑制受體，因此不會進(jìn)入細(xì)胞耗竭狀態(tài)搪桂，反而對腫瘤細(xì)胞有更強(qiáng)大的細(xì)胞毒性（cytotoxicity）透敌。
3. 大部分的傳統(tǒng) T 細(xì)胞識別腫瘤新抗原，而 ILTCK 識別腫瘤原生抗原踢械，并且具有顯著的組織駐留性（tissue residency）酗电。
研究結(jié)果：
1. ILTCKs有一個獨特的轉(zhuǎn)錄組
為了研究腫瘤浸潤性T細(xì)胞之間的異質(zhì)性，我們對來自MMTV-PyMT(PyMT)小鼠乳腺腫瘤組織的CD45+TCRβ+CD8α+細(xì)胞進(jìn)行了單細(xì)胞rna測序(scRNA-seq)分析裸燎，得到5個不同的簇顾瞻。主要的marker基因如下：
進(jìn)一步的進(jìn)行軌跡推斷，我們觀察到初始/最近激活的(C1)細(xì)胞和耗盡的(C2)細(xì)胞之間的大量混合(圖1d德绿，e)荷荤，反映了由慢性刺激驅(qū)動的表型變化退渗。相比之下，αβILTCKs（C3）和增殖（C5）細(xì)胞與C1分離的距離更遠(yuǎn)（圖1d蕴纳，e）会油。在校正了“細(xì)胞周期效應(yīng)”后，最近激活向αβILTCK過渡的假設(shè)軌跡仍然與最近激活到耗盡的T細(xì)胞分化途徑不同(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖2a古毛，b)翻翩。因此，C1細(xì)胞要么通過一種獨特的分化途徑產(chǎn)生C3細(xì)胞稻薇，要么不是它們的祖細(xì)胞嫂冻。高表達(dá)αβILTCK基因特征的腫瘤浸潤性c3樣CD8α+T細(xì)胞簇在PyMT乳腺腫瘤和小鼠前列腺癌模型(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖2c-h)以及人類結(jié)直腸癌4(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖2i-k)中重復(fù)存在，共同表明αβILTCK分化程序代表了一種進(jìn)化上保守的腫瘤引起的免疫反應(yīng)塞椎。
2. ILTCKtcr可以識別未突變的腫瘤抗原
為了探究腫瘤駐留的NK1.1+CD8α+αβILTCKs與傳統(tǒng)的PD-1+CD8α+T細(xì)胞(PD-1+T細(xì)胞)有何不同桨仿，我們獲得了每個子集使用的配對tcr序列的圖譜(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖3a，補(bǔ)充表1)案狠。然而服傍，來自NK1.1+αβILTCKs和PD-1+T細(xì)胞的TCR之間的互補(bǔ)決定區(qū)3(CDR3)長度相似(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖3b)。值得注意的是骂铁，我們沒有檢測到NK1.1+αβILTCKs和PD-1+T細(xì)胞所使用的任何TCR對吹零，這表明它們不是由一個共同的祖細(xì)胞發(fā)展而來的。
為了確定每個亞群的TCR的特異性拉庵，我們使用改進(jìn)的TCR報告檢測系統(tǒng)對它們對原發(fā)性PyMT癌細(xì)胞進(jìn)行了反應(yīng)分析(圖2b灿椅，擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖3c，補(bǔ)充表2)名段。33個NK1.1+αβILTCK衍生的tcr中有26個（78.8%）對異源癌細(xì)胞表現(xiàn)出顯著的反應(yīng)性(圖2c)【怎么得到的表】阱扬，表明它們識別來自多個小鼠的癌細(xì)胞共享的未突變抗原。相比之下伸辟，沒有一種PD-1+T細(xì)胞來源的TCR的反應(yīng)超過了無關(guān)的OT-ITCR建立的背景水平(圖2c)麻惶，這意味著它們對個體腫瘤特異性新抗原有反應(yīng)。
當(dāng)癌細(xì)胞缺乏經(jīng)典的主要組織相容性復(fù)合體I類(MHC-I)編碼基因（H2-K1和H2-D1）或所有MHC-I分子的專性亞基B2m時信夫，這種反應(yīng)性喪失窃蹋。這表明αβILTCKtcr與它們的CD8+T細(xì)胞一樣，主要局限于經(jīng)典的MHC-I静稻。
為了測試αβILTCKTCR是否識別MHC-I分子警没，而不管肽序列，我們使用PyMT腫瘤來源的癌細(xì)胞系缺乏內(nèi)質(zhì)網(wǎng)肽轉(zhuǎn)運體TAP1振湾，因此具有幾乎無法檢測到的表面MHC-I水平(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖4f)杀迹。Siinfekl肽穩(wěn)定的MHC-I表達(dá)不足以激活αβILTCKTCRs(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖4g，h)押搪，表明這些TCRs識別特定的肽-MHC-I復(fù)合物树酪，而不是MHC-I分子本身浅碾。
3. ILTCKs are agonistically selected
為了研究傳統(tǒng)的CD8+T細(xì)胞是否會產(chǎn)生NK1.1+αβILTCKs，我們在CD8+T細(xì)胞中將內(nèi)源性重排的TCR替換為αβILTCK衍生的TCR(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖5a-e)续语。在過繼轉(zhuǎn)移到攜帶腫瘤的受體小鼠中(圖2d)后垂谢，表達(dá)αβILTCK衍生TCR的CD8+T細(xì)胞顯示PD-1表達(dá)上調(diào)，而NK1.1表達(dá)不上調(diào)(圖2e疮茄，f滥朱，擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖5f)。此外力试，傳統(tǒng)的CD8+T細(xì)胞反應(yīng)需要BATF3-和irf8依賴的傳統(tǒng)1型樹突狀細(xì)胞(cDC1s)啟動徙邻，而腫瘤內(nèi)NK1.1+αβILTCK反應(yīng)獨立于cDC1s（擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖6）。這些發(fā)現(xiàn)表明懂版，αβILTCKs獨立于次級淋巴器官中樹突狀細(xì)胞介導(dǎo)的啟動鹃栽，并具有與傳統(tǒng)CD8+T細(xì)胞不同的本體論躏率。事實上躯畴，在腫瘤中，表達(dá)αβILTCK衍生TCRs的胸腺細(xì)胞發(fā)育中薇芝，持續(xù)且特異性地產(chǎn)生NK1.1+αβILTCKs蓬抄，而不是PD-1+T細(xì)胞(圖2g-i，擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖7a-c)夯到。因此嚷缭，NK1.1+αβILTCK和PD-1+T細(xì)胞代表了兩種相互排斥的細(xì)胞命運選擇，在胸腺細(xì)胞發(fā)育過程中耍贾，任何一種細(xì)胞系都可能以tcr特異性依賴的方式發(fā)生阅爽。
而具有多克隆TCR庫的胸腺細(xì)胞主要產(chǎn)生常規(guī)的CD4或CD8單陽性T細(xì)胞(圖3a，b)荐开，而含有單克隆αβILTCKTCR的胸腺細(xì)胞只產(chǎn)生CD4-/loCD8-/lo細(xì)胞(圖3a付翁，b，擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖7d晃听，e)百侧。到目前為止，所有已知的TCRαβ+T細(xì)胞在發(fā)育過程中都在胸腺中經(jīng)歷了CD4+CD8+雙陽性階段能扒。與預(yù)期的一樣佣渴，腫瘤駐留的NK1.1+αβILTCKs和PD-1+T細(xì)胞，而不是CD19+B細(xì)胞初斑，被Rorc-cre等位基因一致定位辛润，該等位基因在CD4+CD8+胸腺細(xì)胞中瞬時活躍(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖7f，g)见秤。然而砂竖，與其他先天T細(xì)胞灵迫，如不變的自然殺手T(iNKT)細(xì)胞，由高表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子Zbtb晦溪，NK1.1+ αβILTCKs 沒有命運映射Zbtb16-cre-Rosa26LSL-YFP等位基因(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖7h瀑粥，我)，可能由于缺乏經(jīng)典的MHC-I表達(dá)CD4+CD8+胸腺細(xì)胞三圆。
經(jīng)陽性選擇后狞换，CD4+CD8+胸腺細(xì)胞瞬時表達(dá)低水平的PD-1。相比之下舟肉，表達(dá)αβILTCK-TCR的胸腺細(xì)胞保持了較高的PD-1表達(dá)(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖7j修噪，k)，表明其有強(qiáng)烈的TCR刺激的歷史路媚。事實上黄琼，33個αβILTCK衍生的TCR中有23個（69.7%）對胸腺上皮細(xì)胞皮系表現(xiàn)出大量的反應(yīng)性，其水平超過OT-ITCR整慎，驅(qū)動了傳統(tǒng)CD8+T細(xì)胞的陽性選擇(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖7l脏款，數(shù)據(jù)未顯示)。這些發(fā)現(xiàn)表明裤园，強(qiáng)烈的自身反應(yīng)性驅(qū)動αβILTCK譜系承諾撤师，類似于指定iNKT細(xì)胞和腸道上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞(IEL)命運的“激動劑”選擇過程。
為了區(qū)分造血間質(zhì)和耐輻射基質(zhì)間在介導(dǎo)αβILTCK選擇中的作用拧揽，我們以野生型或B2m-/-小鼠為受體剃盾，生成了TCR-“逆轉(zhuǎn)錄”小鼠。B2m-/-受體的胸腺αβILTCK祖細(xì)胞室未改變（擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖7m）淤袜，但僅在造血室B2m消融輕度減少痒谴，B2m消融顯著減少（擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖7n）。因此铡羡，αβILTCKs的激動劑選擇信號由輻射敏感的造血和抗輻射的間質(zhì)室冗余提供积蔚。
4. ILTCKs continually repopulate tumours
不斷地再生腫瘤
大量攜帶αβILTCK-tcr的胸腺細(xì)胞共同表達(dá)PD-1和CD122(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖7j，k)蓖墅，這一表型讓人聯(lián)想到IEL承諾的胸腺祖細(xì)胞库倘。事實上，表達(dá)αβILTCK腫瘤tcr的胸腺細(xì)胞除了瘤內(nèi)αβILTCKs外论矾，還分化為小腸IELs教翩，兩個群體都表達(dá)CD8αα同型二聚體(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖8a-c)。在過繼轉(zhuǎn)移到淋巴細(xì)胞減少的腫瘤小鼠贪壳，多克隆TCRβ+CD4-/loCD8-/loPD-1+CD122+胸腺祖細(xì)胞既產(chǎn)生瘤內(nèi)αβILTCKs饱亿，也產(chǎn)生腸道IELs(圖3c，d，擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖8d彪笼，e)钻注。然而，在淋巴細(xì)胞豐富的小鼠中配猫，αβILTCK和IEL祖細(xì)胞移植到腫瘤中幅恋，而不是在小腸中(圖3c，d)泵肄。為了進(jìn)一步探索腫瘤內(nèi)αβILTCK和腸道IEL再生的動態(tài)捆交，我們使用了Fgd5-creER-Rosa26LSL-tdTomato等位基因，其中他莫昔芬脈沖標(biāo)記了部分造血干細(xì)胞26腐巢，能夠穩(wěn)定跟蹤其后代(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖8f)品追。在Lin?-KIT+SCA1+骨髓干細(xì)胞中，有20%的標(biāo)記效率冯丙，大約3%的胸腺αβILTCK/IEL祖細(xì)胞被命運定位肉瓦，類似于成年小鼠的CD4+CD8+、CD4或CD8單陽性和iNKT細(xì)胞室(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖8g-i)胃惜。相比之下泞莉，小腸CD8αα+IELs的標(biāo)記能力可以忽略不計(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖8k，l)蛹疯，證實了早期播種和原位增殖是其種群維持的主要手段27戒财。因此，腫瘤內(nèi)αβILTCK室捺弦，而不是腸道IEL室，不斷由胸腺祖細(xì)胞補(bǔ)充孝扛。
5. FCER1G的表達(dá)標(biāo)志著ILTCK譜系
為了深入了解ILTCK譜系的特征列吼，我們將腫瘤浸潤性NK1.1+αβILTCKs和PD-1+T細(xì)胞與其各自的胸腺祖細(xì)胞進(jìn)行了比較(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖9a)。在αβILTCK祖細(xì)胞中上調(diào)但在成熟祖細(xì)胞中被抑制的基因在與抗原刺激相關(guān)的基因中富集苦始，包括Tox-Pdcd1程序(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖9b寞钥，補(bǔ)充表3)，反映了激動劑選擇事件陌选。αβILTCK祖細(xì)胞中Lat和Cd2的下調(diào)可能會抑制TCR信號傳導(dǎo)理郑，使成熟的αβILTCKs不容易被耗盡(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖9c，補(bǔ)充表3)咨油。值得注意的是您炉，編碼許多NK受體和信號分子的基因在αβILTCK祖細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖.9d，補(bǔ)充表3)役电，并在成熟的NK1.1+αβILTCKs8中保持高表達(dá)赚爵。相比之下，與末端效應(yīng)分化和組織駐留計劃相關(guān)的途徑，包括Gzmc冀膝、Itga1和Itgae唁奢，可能是通過響應(yīng)局部腫瘤微環(huán)境特異性信號而獲得的(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖9e，補(bǔ)充表3)窝剖。
雖然承諾的αβILTCK祖細(xì)胞的過繼轉(zhuǎn)移持續(xù)產(chǎn)生NK1.1+αβILTCKs麻掸，但仍有相當(dāng)一部分是NK1.1?細(xì)胞(圖3c)。這不太可能是αβILTCK祖細(xì)胞之間預(yù)先存在的TCR異質(zhì)性的結(jié)果赐纱，因為表達(dá)單克隆TCR的胸腺細(xì)胞也產(chǎn)生了NK1.1?和NK1.1+亞群(圖2g-i论笔，擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖7b，c)千所。與PD-1+T細(xì)胞相比狂魔，NK1.1-細(xì)胞在轉(zhuǎn)錄上更類似于NK1.1+αβILTCKs(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖9f)，但它們在胸腺αβILTCK祖細(xì)胞中富集的轉(zhuǎn)錄本表達(dá)更高淫痰，包括Pdcd1（補(bǔ)充表4）最楷。與終末效應(yīng)分化相關(guān)的基因，包括Gzmc待错，在獲得NK1.1時共同上調(diào)（補(bǔ)充表4）籽孙。因此，NK1.1標(biāo)記激活了αβILTCKs火俄，可能不能識別腫瘤中所有的αβILTCK細(xì)胞譜系犯建。
scRNA-seq實驗顯示，在小鼠的癌癥模型中瓜客，F(xiàn)cer1g在轉(zhuǎn)錄定義的αβILTCK簇(C3)中存在差異表達(dá)(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖适瓦。1,9g，h)谱仪，并標(biāo)記了一個在結(jié)腸直腸癌患者的腫瘤組織中與小鼠αβILTCKs轉(zhuǎn)錄相似的C3亞群(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖玻熙。2i–k, 9i).這些觀察結(jié)果表明，F(xiàn)cer1g可能是一個保守的αβILTCK譜系定義標(biāo)記疯攒。事實上嗦随，F(xiàn)CER1G蛋白已經(jīng)上調(diào)承諾PD-1hiCD122hi胸腺αβILTCK祖細(xì)胞，但不是在CD8單陽性細(xì)胞敬尺，并繼續(xù)表達(dá)腫瘤浸潤NK1.1+αβILTCKs而不是PD-1+T細(xì)胞(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖9j枚尼，k)，表明FCER1G具體和穩(wěn)定標(biāo)記細(xì)胞致力于αβILTCK血統(tǒng)砂吞。
在CD4?CD8α?TCRβ+CD1d?NK1.1?胸腺細(xì)胞中署恍，F(xiàn)CER1G+CD122+群體表達(dá)高水平的PD-1，缺乏顆粒酶B(GZMB)表達(dá)呜舒，表型與CD122和PD-1共同表達(dá)的αβILTCK和IEL祖細(xì)胞相同(圖4a锭汛，b)笨奠。在腫瘤浸潤性T細(xì)胞中，F(xiàn)CER1G+CD122+群體仍然是CD4?唤殴，其中大多數(shù)上調(diào)CD8αα同型二聚體(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖9l般婆，m)，并且一致缺乏PD-1的表達(dá)(圖4a朵逝，b)蔚袍。值得注意的是，F(xiàn)CER1G+CD122+T細(xì)胞中同時含有NK1.1+GZMB+/?αβILTCKs和它們未成熟的NK1.1?GZMB?前體(圖4a配名，b)啤咽。因此，F(xiàn)CER1G的表達(dá)可以充分識別腫瘤浸潤性αβILTCKs渠脉，而不管其激活狀態(tài)如何宇整。
在結(jié)腸癌患者中，F(xiàn)CER1G+TCRβ+細(xì)胞也很容易在腫瘤組織中檢測到(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖9n)芋膘，其共受體表達(dá)譜與小鼠相似(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖9n鳞青，o)。FCER1G+T細(xì)胞相對于鄰近的正常結(jié)腸在腫瘤組織中富集(圖4c为朋，d)臂拓，與PD-1+相比，它們表達(dá)了更高水平的GZMB(圖4e)习寸〗憾瑁總的來說，這些發(fā)現(xiàn)確定了FCER1G作為αβILTCK譜系定義標(biāo)記霞溪，并證明αβILTCK程序在小鼠和人類中代表了一種進(jìn)化上保守的腫瘤引起的免疫反應(yīng)孵滞。
6.ILTCK可被設(shè)計用于癌癥治療
與之前的研究表明NK1.1+αβILTCKs嚴(yán)重依賴于促炎細(xì)胞因子IL-15相一致，我們在缺乏Il15的小鼠中觀察到FCER1G+CD122+胸腺αβILTCK祖細(xì)胞幾乎完全缺失(圖5a威鹿，b)剃斧。因為IL-15在兩者中都有表達(dá)淋巴組織和非淋巴組織，驅(qū)動腫瘤內(nèi)αβILTCKs的擴(kuò)張和激活的IL-15的確切來源尚不清楚忽你。在造血細(xì)胞系中消融Il15并沒有損害腫瘤引起的αβILTCK反應(yīng)（數(shù)據(jù)未顯示）。值得注意的是臂容，與健康的乳腺組織相比科雳，轉(zhuǎn)化的乳腺上皮細(xì)胞中IL-15的表達(dá)明顯增加(圖5c)。IL-15在結(jié)腸癌患者的腫瘤上皮細(xì)胞中也很容易被檢測到(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖10a)脓杉，而FCER1G+的頻率糟秘，而不是PD-1+，T細(xì)胞與IL-15水平呈正相關(guān)(圖5d球散，擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖10a尿赚，b)。
為了研究癌細(xì)胞表達(dá)的IL-15是否調(diào)節(jié)αβILTCK反應(yīng)，我們使用了S100a8-cre-Il15fl/flPyMT小鼠凌净，這些小鼠中Il15在轉(zhuǎn)化中缺失悲龟，但在健康的乳腺上皮中沒有缺失(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖10c，數(shù)據(jù)未顯示)冰寻。S100a8-cre-Il15fl/flPyMT小鼠的胸腺FCER1G+CD122+αβILTCK祖細(xì)胞水平相似(圖5e须教，f)。值得注意的是斩芭，與對照組相比轻腺，S100a8-cre-Il15fl/flPyMT小鼠中腫瘤浸潤性αβILTCKs明顯減少，而殘留的αβILTCKs中NK1.1和GZMB的表達(dá)明顯減少(圖5e划乖，f)贬养。值得注意的是，與野生型對照組相比琴庵，S100a8-cre-Il15fl/flPyMT小鼠表現(xiàn)出加速的腫瘤生長(圖5g)误算。這些發(fā)現(xiàn)表明，ILTCKs可以感知癌細(xì)胞來源的IL-15细卧，用于癌癥免疫監(jiān)測尉桩。
值得注意的是，IL-15足以在胸腺αβILTCK祖細(xì)胞中誘導(dǎo)NK1.1和GZMB的上調(diào)贪庙，以及伴隨的PD-1的下調(diào)(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖10d)蜘犁。為了測試異位激活I(lǐng)L-15信號是否在過繼轉(zhuǎn)移的αβILTCK祖細(xì)胞可以抑制腫瘤的發(fā)展，我們從Ubc-creER-Rosa26LSL-Stat5b-CA/+小鼠中純化胸腺αβILTCK祖細(xì)胞止邮，其中他莫昔芬誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子STAT5B(STAT5B-CA)的表達(dá)这橙，主要協(xié)調(diào)IL-15信號下游的轉(zhuǎn)錄程序31(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖10e)。在過繼轉(zhuǎn)移到淋巴細(xì)胞缺陷的腫瘤攜帶PyMT小鼠后导披，STAT5B-CA的誘導(dǎo)表達(dá)導(dǎo)致轉(zhuǎn)移細(xì)胞擴(kuò)增60倍屈扎，四周內(nèi)NK1.1和GZMB均勻上調(diào)(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖10f-i)。重要的是撩匕，與對照組αβILTCKs或無細(xì)胞轉(zhuǎn)移的小鼠相比鹰晨，接受STAT5B-ca武裝αβILTCKs的小鼠表現(xiàn)出明顯的腫瘤生長抑制作用(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖10j)。
當(dāng)過繼轉(zhuǎn)移到充滿淋巴細(xì)胞的PyMT宿主時止毕，STAT5B-ca武裝的αβILTCK祖細(xì)胞很容易定植腫瘤組織模蜡，并經(jīng)歷了強(qiáng)大的擴(kuò)增和效應(yīng)分化，導(dǎo)致腫瘤生長減少(圖5h-j扁凛，擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖10k)忍疾。相比之下，過繼轉(zhuǎn)移的STAT5B-ca武裝的胸腺CD8單陽性T細(xì)胞沒有移植或分化谨朝，可能是由于腫瘤反應(yīng)性克隆的頻率較低卤妒，并且預(yù)期腫瘤生長沒有改變(圖5h-j)甥绿。因此，αβILTCK中的IL-15信號軸可以成為開發(fā)癌癥治療方法的一個強(qiáng)大的和可利用的底物则披。
Discussion
在這項研究中共缕，我們建立了FCER1G+αβILTCK程序，作為一種獨特的和進(jìn)化保守的腫瘤誘導(dǎo)的T細(xì)胞反應(yīng)收叶，并確定癌細(xì)胞來源的IL-15是其抗腫瘤作用的必要和充分驅(qū)動因素骄呼。由于FCER1G為多個NK受體提供了必要的激活基序，其在胸腺αβILTCK祖細(xì)胞中的早期表達(dá)可能增強(qiáng)其在腫瘤組織中NK受體上調(diào)時效應(yīng)功能的快速獲得判没。雖然FCER1G也特異性地標(biāo)記了人類腫瘤浸潤性αβILTCK樣細(xì)胞的一個亞群蜓萄，但在部分循環(huán)的人CD8+T細(xì)胞中，延長IL-15暴露可以誘導(dǎo)FCER1G32澄峰〖倒粒可以想象，F(xiàn)CER1G的表達(dá)在人類αβILTCKs中可能比在小鼠αβILTCKs中更動態(tài)地調(diào)控俏竞。另外绸硕，F(xiàn)CER1G可能標(biāo)記除人類αβILTCK之外的其他譜系，其解決方案需要進(jìn)一步的研究魂毁。盡管廣泛表達(dá)腫瘤反應(yīng)性tcr玻佩，但il-15激活的αβILTCKs8的細(xì)胞毒性是不可必要的。
