文獻速遞
2023年2月芥吟，浙江大學(xué)姚雨石團隊在Nature?Immunology（IF=31.25）雜志上發(fā)表了題為“Influenza-trained mucosal-resident alveolar macrophages confer long-term antitumor immunity in the lungs”的文章侦铜，揭示流感病毒感染誘導(dǎo)的黏膜組織定居型記憶性肺泡巨噬細胞能在感染后較長時間里發(fā)揮抗肺部轉(zhuǎn)移腫瘤的訓(xùn)練免疫保護作用。該研究表明钟鸵，誘導(dǎo)組織定居型巨噬細胞的訓(xùn)練免疫/天然免疫記憶可能是一種潛在的組織特異性抗腫瘤策略钉稍。
研究背景及結(jié)論
提到免疫，大家熟知T/B細胞介導(dǎo)的獲得性免疫棺耍；接種疫苗就是為了產(chǎn)生這種適應(yīng)性免疫記憶贡未；近年來研究發(fā)現(xiàn)，人體的固有免疫在受到刺激后也能產(chǎn)生記憶，比如單核/巨噬細胞等固有免疫細胞在受到再次刺激時可以產(chǎn)生更強的免疫反應(yīng)俊卤，這種現(xiàn)象與適應(yīng)性免疫記憶具有一定相似性嫩挤，因此被稱為“天然免疫記憶”或“訓(xùn)練免疫（trained immunity）”。理論上講消恍，固有免疫細胞的免疫應(yīng)答不具有抗原/病原體特異性俐镐，因此經(jīng)過訓(xùn)練的固有免疫細胞可能會對多種異源刺激物的免疫反應(yīng)增強。
肺泡巨噬細胞（Alveolar Macrophages, AMs）分布在肺泡腔黏膜表面哺哼，能夠自我更新和維持佩抹，在肺部免疫應(yīng)答中發(fā)揮關(guān)鍵作用。雖然此前有研究表明呼吸道病毒感染誘導(dǎo)AMs產(chǎn)生天然免疫記憶并發(fā)揮更強的抗感染功能取董，但此前不清楚記憶AM在肺臟抗腫瘤免疫中是否發(fā)揮重要作用棍苹。
研究思路
研究重點環(huán)節(jié)
§1 急性IAV感染誘導(dǎo)持久的肺部特異性抗腫瘤免疫，且依賴于肺泡巨噬細胞（AM）
為探究呼吸道病毒感染是否對肺部抗腫瘤免疫產(chǎn)生長期影響茵汰，作者構(gòu)建了甲型流感病毒（IAV）感染后30天的小鼠黑色素瘤或乳腺癌肺轉(zhuǎn)移模型枢里。與未感染的小鼠(PBS)相比，IAV感染小鼠的肺部腫瘤負荷減少蹂午，生存期延長栏豺，且抗腫瘤免疫在IAV感染4個月后仍能抑制癌細胞的肺轉(zhuǎn)移，表明IAV感染誘導(dǎo)抗腫瘤免疫的持久性豆胸。進一步通過體內(nèi)選擇性AM清除和AM過繼回輸?shù)葘嶒灠l(fā)現(xiàn)奥洼，IAV感染后的AM而非T細胞在肺部抗腫瘤免疫中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其抗腫瘤作用具有肺臟組織特異性晚胡。
§2 IAV感染誘導(dǎo)AM訓(xùn)練免疫
對未感染（PBS）小鼠（對照組）和IAV感染小鼠（處理組）的AM進行測序多組學(xué)分析（每組設(shè)置3個生物學(xué)重復(fù)）灵奖。
1）RNA-seq表明兩組AM基因表達間存在巨大差異；
2）ATAC-seq染色質(zhì)可及性分析發(fā)現(xiàn)IAV AM中的免疫激活/應(yīng)答功能相關(guān)的基因的染色質(zhì)可及性增加估盘；
3）轉(zhuǎn)錄組GSEA結(jié)果表明IAV AM中富集到與訓(xùn)練免疫密切相關(guān)的通路瓷患。
多組學(xué)數(shù)據(jù)分析表明IAV感染的AM形成訓(xùn)練免疫/天然免疫記憶。從機制上講遣妥，IAV感染誘導(dǎo)的訓(xùn)練型AM能夠浸潤到肺部腫瘤病灶發(fā)揮抗腫瘤作用擅编，其吞噬能力和腫瘤細胞毒性增強；這種抗腫瘤作用并不依賴于T細胞箫踩。
§3 記憶性的AM可抵抗腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制微環(huán)境
利用ATAC-seq和RNA-seq多組學(xué)分析記憶性AMs的功能表征爱态。比較IAV-B16和PBS-B16 AMs的ATAC-seq結(jié)果發(fā)現(xiàn)：
1）ATAC-seq差異分析：PBS-B16?AM中染色質(zhì)可及性增強的相關(guān)基因中部分與免疫功能負調(diào)節(jié)相關(guān)，而染色質(zhì)可及性降低的相關(guān)基因中部分與免疫激活途徑相關(guān)班套；
2）ATAC-seq的KEGG功能富集分析表明肢藐，IAV-B16?AM與免疫激活和訓(xùn)練免疫相關(guān)的基因的染色質(zhì)可及性增加故河；
3）ATAC-seq信號變化基因的轉(zhuǎn)錄組GSEA結(jié)果顯示：IAV-B16 AM中富集到與抗腫瘤免疫功能密切相關(guān)的通路吱韭，表明在肺腫瘤微環(huán)境中，IAV AM的抗腫瘤功能比PBS AM強。整合多組學(xué)分析結(jié)果理盆，研究認為記憶性AM在表觀遺傳學(xué)和轉(zhuǎn)錄組水平上可抵抗腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制微環(huán)境痘煤。
此外，研究團隊通過分析人非小細胞肺癌患者腫瘤組織單細胞測序數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)猿规，人類肺癌組織中也存在具有訓(xùn)練免疫特征的AMs衷快，且與腫瘤微環(huán)境中的免疫激活相關(guān)。這意味著在模式小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的機制姨俩，在人體內(nèi)可能也存在蘸拔。
總結(jié)
本研究有助于理解呼吸道黏膜組織AMs的訓(xùn)練免疫（比如病毒感染）如何幫助天然免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗腫瘤免疫監(jiān)視作用，揭示組織駐留巨噬細胞可作為基于訓(xùn)練免疫的抗癌策略的潛在靶點环葵。
參考文獻
[1] Wang T, Zhang J, Wang Y, et al. Influenza-trained mucosal-resident alveolar macrophages confer long-term antitumor immunity in the lungs[J]. Nature Immunology, 2023, 24(3):423-438.
