非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）在組織學(xué)上分為腺癌，鱗狀細(xì)胞癌和大細(xì)胞癌褒墨。肺腺癌（LUAD）是最常見(jiàn)的類型因块，約占所有肺癌的40%橘原。LUAD通常在轉(zhuǎn)移期被發(fā)現(xiàn)，在大腦贮聂、骨骼和呼吸系統(tǒng)中普遍存在靠柑。遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移是肺癌死亡的主要原因。然而吓懈，目前對(duì)轉(zhuǎn)移型肺癌及其相關(guān)免疫微環(huán)境仍然知之甚少歼冰。

本研究由三星醫(yī)療中心的研究團(tuán)隊(duì)在Nature Communications（IF=11.878）雜志上發(fā)表，題目為?Single-cell RNA sequencing demonstrates the molecular and cellular reprogramming of metastatic lung adenocarcinoma?耻警。在該研究中隔嫡，研究者通過(guò)對(duì)208名患者中的正常組織和早期至轉(zhuǎn)移期癌癥中的50,644個(gè)細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞測(cè)序，明確了偏離正常分化軌跡并主導(dǎo)轉(zhuǎn)移階段的癌細(xì)胞亞型甘穿，并揭示了在所有階段腮恩，基質(zhì)和免疫細(xì)胞動(dòng)力學(xué)促腫瘤和免疫抑制微環(huán)境的變化。

01?早期温兼、晚期和轉(zhuǎn)移型LUAD的細(xì)胞動(dòng)力學(xué)

為了闡明LUAD進(jìn)展中的細(xì)胞動(dòng)力學(xué)秸滴，研究者對(duì)從44例初治LUAD患者中獲得的208,506個(gè)細(xì)胞進(jìn)行了注釋，鑒定出的細(xì)胞類型有上皮細(xì)胞（肺泡和癌細(xì)胞）募判，基質(zhì)細(xì)胞（成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞）和免疫細(xì)胞（T荡含，NK咒唆，B，骨髓和MAST細(xì)胞）释液，并且少突膠質(zhì)細(xì)胞僅在腦轉(zhuǎn)移瘤中出現(xiàn)全释，此外，研究者通過(guò)進(jìn)一步分析證實(shí)了與正常的肺對(duì)比误债，早期和晚期肺癌中的T浸船、B淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（NK）和骨髓細(xì)胞下降，這一結(jié)果表明肺癌中存在適應(yīng)性免疫反應(yīng)的激活寝蹈。

02?與LUAD進(jìn)展相關(guān)的腫瘤內(nèi)在特征

為了揭示腺癌細(xì)胞的內(nèi)在特征李命，研究者使用腫瘤細(xì)胞和正常上皮細(xì)胞構(gòu)建了轉(zhuǎn)錄軌跡，軌跡中的轉(zhuǎn)錄狀態(tài)揭示了腫瘤的正常分化路徑以及進(jìn)展相關(guān)的變化躺盛。首先项戴，纖毛上皮細(xì)胞和肺泡細(xì)胞位于不同的軌跡分支中；其次槽惫，club細(xì)胞位于纖毛細(xì)胞分支和肺泡分支之間周叮，表明了其處于中間分化狀態(tài)；最后界斜，腫瘤細(xì)胞形成支鏈結(jié)構(gòu)仿耽，沿正常上皮細(xì)胞具有兩種轉(zhuǎn)錄狀態(tài)（tS1和tS3），并且還觀察到一個(gè)tS2明顯位于tS1和tS2分支的相對(duì)端各薇，tS1和tS3狀態(tài)代表正常分化程序的失調(diào)项贺，而tS2腫瘤細(xì)胞狀態(tài)完全偏離正常轉(zhuǎn)錄程序。在晚期/轉(zhuǎn)移的腫瘤分組中峭判，tS2特異性基因表達(dá)增加开缎，表明與腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移有關(guān)，研究者使用來(lái)自癌癥的基因組圖譜（TCGA）的獨(dú)立LUAD數(shù)據(jù)林螃，對(duì)tS2的臨床影響做了進(jìn)一步測(cè)試發(fā)現(xiàn)奕删，與低表達(dá)的患者相比，具有高tS2特征基因表達(dá)的患者表現(xiàn)出更差的總生存期疗认。這些結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證了其與LUAD的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移相關(guān)完残。

03?基質(zhì)細(xì)胞協(xié)調(diào)組織重塑和血管生成

為了研究腫瘤微環(huán)境中的基質(zhì)細(xì)胞動(dòng)力學(xué)，研究者對(duì)6,168個(gè)成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行了亞型細(xì)分横漏，內(nèi)皮細(xì)胞被劃分為5個(gè)亞型谨设。其中包含腫瘤衍生的ECs，腫瘤EC中的基因表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析表明缎浇，血管生成的基因上調(diào)扎拣，說(shuō)明了腦轉(zhuǎn)移瘤和原發(fā)性腫瘤誘導(dǎo)類似的血管變化以適應(yīng)廣泛的新生血管形成。此外，腫瘤EC中顯著下調(diào)的基因與免疫激活相關(guān)鹏秋。

成纖維細(xì)胞被劃分為7個(gè)細(xì)胞亞型尊蚁，COL13A1+和COL14A1+基質(zhì)成纖維細(xì)胞是健康肺和早期肺中的主要成纖維細(xì)胞類型。而FB-C3中的肌成纖維細(xì)胞則主要來(lái)自于腫瘤組織侣夷。據(jù)報(bào)道，肌成纖維細(xì)胞在癌癥組織中廣泛的促進(jìn)組織重塑仑乌、血管生成和腫瘤進(jìn)展百拓。這提示了該亞群的潛在促癌作用。

結(jié)論和意義

本研究描繪了LUAD從早期到晚期的細(xì)胞景觀晰甚，包括原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性部位衙传。該LUAD圖譜揭示了腫瘤細(xì)胞和相關(guān)微環(huán)境的特征，并進(jìn)一步闡明了腫瘤進(jìn)展過(guò)程中細(xì)胞和分子網(wǎng)絡(luò)的變化厕九。并為未來(lái)發(fā)現(xiàn)分子和細(xì)胞治療靶點(diǎn)奠定了基礎(chǔ)蓖捶。

參考文獻(xiàn)：

Kim N, Kim HK, Lee K, Hong Y, Cho JH, Choi JW, Lee JI, Suh YL, Ku BM, Eum HH, Choi S, Choi YL, Joung JG, Park WY, Jung HA, Sun JM, Lee SH, Ahn JS, Park K, Ahn MJ, Lee HO. Single-cell RNA sequencing demonstrates the molecular and cellular reprogramming of metastatic lung adenocarcinoma. Nat Commun. 2020 May 8;11(1):2285. doi: 10.1038/s41467-020-16164-1. PMID: 32385277; PMCID: PMC7210975.