Cell ｜ 益生菌可顯著改善癌癥免疫治療效果
原創(chuàng)?WHX?圖靈基因?2023-04-28 10:11?發(fā)表于江蘇
撰文：WHX
IF：66.850/Q1
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1分扎、作者發(fā)現(xiàn)羅伊氏乳桿菌（Lr）分泌的I3A（芳烴受體激動劑）能夠激活CD8+T細(xì)胞的AhR通路柑肴，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子CREB磷酸化低缩，促使其產(chǎn)生干擾素，以增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）療效，抑制腫瘤大小黄刚，延長晚期黑色素瘤患者生存期灵寺，改善其預(yù)后。
2慈省、該研究為臨床試驗(yàn)中測試I3A治療或益生菌和飲食結(jié)合療法改善癌癥免疫治療效果提供了佐證臀防。
2023年4月6日，來自美國匹茲堡大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在Cell上在線發(fā)表了題為Dietary tryptophan metabolite released by intratumoral Lactobacillus reuteri facilitates immune checkpoint inhibitor treatment的文章，指出羅伊氏桿菌（Lr）分泌的I3A（吲哚-3-醛袱衷，一種芳烴受體激動劑）能夠激活CD8+T細(xì)胞的AhR通路捎废，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子CREB磷酸化，促使其產(chǎn)生干擾素致燥，以增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）療效登疗，抑制腫瘤大小，延長晚期黑色素瘤患者生存期嫌蚤，改善其預(yù)后辐益。
腸道不僅是人體消化系統(tǒng)的重要組成部分，同時也具有強(qiáng)大的免疫功能脱吱，而定居于腸道的益生菌對于消化道系統(tǒng)的免疫功能也有復(fù)雜的調(diào)節(jié)作用智政。近年來，一些研究表明益生菌可以影響宿主的抗腫瘤免疫反應(yīng)箱蝠，但定居于益生菌是如何發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用的機(jī)制续捂，目前仍未有研究進(jìn)行說明。
本文的研究員通過口服（OG）飼料喂養(yǎng)的方式為無菌小鼠的腸道移植Lr宦搬，發(fā)現(xiàn)Lr會從腸道轉(zhuǎn)移到小鼠的腫瘤組織中疾忍，在黑色素瘤內(nèi)定植，其分泌的I3A能夠在局部促進(jìn)產(chǎn)生干擾素-γ的CD8 T細(xì)胞床三，從而增強(qiáng)ICI一罩。此外，富含色氨酸的飲食能夠被Lr代謝產(chǎn)生I3A撇簿，激活CD8+T細(xì)胞的AhR信號通路聂渊，從而增強(qiáng)Lr和ICI誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫。
1四瘫、羅伊氏乳桿菌誘導(dǎo)抗腫瘤免疫汉嗽，促進(jìn)臨床前黑色素瘤的ICI（Lactobacillus reuteri?induces antitumor immunity and promotes ICI in preclinical melanoma）
作者將長雙歧桿菌、Lr找蜜、約氏乳桿菌和大腸桿菌等常見的的益生菌加到患有黑色素瘤的小鼠的飼料中饼暑，這些益生菌便會經(jīng)小鼠口服（OG）進(jìn)入其消化道。在長期喂食的過程中洗做，研究員取出小鼠的部分腫瘤樣本弓叛，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論哪一種益生菌都能夠從腸道轉(zhuǎn)移到腫瘤部位，顯著減緩小鼠黑色素瘤的生長速度诚纸，但Lr的效果最為顯著撰筷，即Lr誘導(dǎo)了更明顯的腫瘤抑制反應(yīng)。
2畦徘、腫瘤組織中的活性Lr是介導(dǎo)抗腫瘤作用的必要和充分條件（Viable Lr within the tumor is necessary and sufficient to mediate antitumor effects）
接下來毕籽，研究員采用廣譜培養(yǎng)法模擬腫瘤微環(huán)境（TME）中的微生物分布抬闯，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著時間的推移关筒，TME中的微生物多樣性在不斷下降溶握，而羅伊氏乳桿菌（Lr）逐漸取而代之。也就是說蒸播，在黑色素瘤小鼠模型中睡榆，經(jīng)小鼠口服的Lr能夠在黑色素瘤組織中進(jìn)行轉(zhuǎn)移、定植并持續(xù)生存廉赔。
除了黑色素瘤組織肉微，研究員還發(fā)現(xiàn)在肝臟、脾臟和腸系膜淋巴結(jié)腫都有Lr的身影蜡塌，這也提示Lr在小鼠體內(nèi)的可能遷移路徑碉纳。此外，研究員還構(gòu)建了纖維肉瘤和乳腺癌的動物模型（小鼠）馏艾，發(fā)現(xiàn)Lr同樣可以遷移到這些腫瘤組織的部位并抑制腫瘤的生長劳曹。
此外，研究員還證實(shí)了全身部位的Lr的存在不足以抑制腫瘤的生長琅摩。
?小鼠模型中微生物分布量化铁孵，腫瘤組織中的活性Lr是介導(dǎo)抗腫瘤作用的必要和充分條件
3、Lr釋放的Trp分解物I3A是促進(jìn)抗腫瘤免疫的必要條件和充分條件（Lr-released Trp catabolite, I3A, is required and sufficient to promote antitumor immunity）
研究員發(fā)現(xiàn)房资，與用活體Lr治療的小鼠相比蜕劝，口服或直接在瘤內(nèi)注射滅活的Lr都不足以抑制腫瘤生長或延長生存期，這表明Lr促進(jìn)的抗腫瘤機(jī)制與腫瘤和Lr抗原結(jié)合的免疫反應(yīng)機(jī)制無關(guān)轰异，可能依賴于Lr的代謝活性岖沛。
目前，Lr已被證明可以釋放幾種免疫調(diào)節(jié)代謝物搭独，包括吲哚衍生哚-3-醛（indole-3-aldehyde婴削，I3A），而I3A能夠特異性激活芳基烴受體（AhR）牙肝，影響T細(xì)胞的免疫反應(yīng)唉俗。
因此，研究員利用缺乏芳香族氨基酸轉(zhuǎn)氨酶I/II類基因（Lr?ΔDArAT）的轉(zhuǎn)基因品系配椭，廢除了Lr將食物中的色氨酸（Trp）分解為I3A的能力虫溜，發(fā)現(xiàn)失去代謝I3A能力的Lr未能對腫瘤生長速度和小鼠的存活率產(chǎn)生明顯影響。
據(jù)此颂郎，研究員指出吼渡，Lr代謝產(chǎn)生的I3A是細(xì)胞增強(qiáng)抗腫瘤免疫和抑制至關(guān)重要的驅(qū)動力。
Lr釋放的Trp分解物I3A是促進(jìn)抗腫瘤免疫的必要條件和充分條件
4乓序、I3A通過激活CD8 T細(xì)胞內(nèi)的AhR介導(dǎo)抗腫瘤免疫力（I3A mediates antitumor immunity via activation of the AhR within CD8 T cells）
為了明確I3A與AhR通路的關(guān)系寺酪，研究員構(gòu)建了CD8 T細(xì)胞內(nèi)AhR特異性缺失的小鼠。發(fā)現(xiàn)Lr不再誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)替劈，揭示了Lr釋放的I3A介導(dǎo)的腫瘤抑制依賴于CD8 T細(xì)胞內(nèi)生的AhR激活寄雀。
總而言之，Lr衍生的I3A以CD8 T細(xì)胞內(nèi)在的陨献、依賴AhR的方式促進(jìn)Tc1分化和效應(yīng)功能盒犹。
5、攝入富含Trp的食物可以促進(jìn)ICI（Trp-enriched diet facilitates ICI）
攝入足量的色氨酸是Lr分泌具有抗腫瘤功效的I3A的前提眨业，而色氨酸能夠通過攝入雞肉急膀、大豆、燕麥龄捡、堅(jiān)果等食物獲取卓嫂。研究員發(fā)現(xiàn)，以富含色氨酸（Trp）的飼料飼養(yǎng)的黑色素瘤小鼠聘殖，腫瘤的生長更為緩慢晨雳，生存期也更長，這意味著富含色氨酸的飲食能夠提升ICI的抗癌效果奸腺。
綜上所述餐禁，作者提出富含Trp的飲食能增強(qiáng)Lr的抗腫瘤作用，而在復(fù)合微生物群存在的情況下突照，僅富含Trp的飲食就能抑制腫瘤的生長并增強(qiáng)ICI帮非。
6、I3A在促進(jìn)晚期黑色素瘤患者的ICI反應(yīng)和生存方面的作用（Evidence for a role of I3A in promoting ICI responses and survival in advanced melanoma patients）
最后讹蘑，研究員分析了接受ICI治療的黑色素瘤患者的血液樣本末盔，發(fā)現(xiàn)對免疫治療反應(yīng)良好的患者，其I3A水平更高衔肢，并且患者接受治療前的I3A水平也與其預(yù)后生存期相關(guān)庄岖。
總之，這些發(fā)現(xiàn)意味著微生物AhR配體I3A在促進(jìn)黑色素瘤患者的ICI反應(yīng)方面發(fā)揮著潛在作用角骤，有助于延長患者生存期隅忿。
黑色素瘤患者血清I3A水平的升高與臨床黑色素瘤的ICI反應(yīng)
教授介紹
Marlies Meisel博士，匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)系助理教授邦尊，UPMC Hillman癌癥中心癌癥免疫學(xué)和免疫治療項(xiàng)目成員背桐。
參考文獻(xiàn)
Bender M J, McPherson A C, Phelps C M, et al. Dietary tryptophan metabolite released by intratumoral Lactobacillus reuteri facilitates immune checkpoint inhibitor treatment[J]. Cell, 2023.
