近期，美國(guó)紀(jì)念斯隆凱特林癌癥研究所Andrea Schietinger等研究人員合作發(fā)現(xiàn)掠兄，免疫療法介導(dǎo)的實(shí)體瘤消除需要瘤內(nèi)免疫三聯(lián)體。研究結(jié)果“Intratumoral immune triads are required for immunotheapy-mediated elimination of solid tumors"發(fā)表在期刊《Cancer Cell》上，研究人員證明腫瘤反應(yīng)性CD4+和CD8+T細(xì)胞與抗原呈遞細(xì)胞（APC）一起形成“三聯(lián)體”時(shí)辆琅，CD4+T細(xì)胞在實(shí)體瘤內(nèi)介導(dǎo)腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞重編程冻晤，逆轉(zhuǎn)其功能障礙苇羡。此外，在接受免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）治療的胸膜間皮瘤患者中鼻弧，三聯(lián)體與臨床反應(yīng)相關(guān)设江。這些發(fā)現(xiàn)提示CD4+T細(xì)胞-CD8+T細(xì)胞-APC三聯(lián)體的形成是提升ACT和ICB對(duì)實(shí)體瘤功效的關(guān)鍵因素。
? ? 研究背景
· CD8+T細(xì)胞是抗腫瘤免疫的重要細(xì)胞攘轩，但在腫瘤微環(huán)境中常常處于功能障礙狀態(tài)叉存，無(wú)法有效清除癌細(xì)胞。
· 適應(yīng)性T細(xì)胞治療(ACT)和免疫檢查點(diǎn)阻斷(ICB)是兩種重要的免疫治療方法度帮，但它們?cè)趯?shí)體瘤中的療效有限鹉胖。
· CD4+T細(xì)胞在抗腫瘤免疫中發(fā)揮著多種作用，但其在CD8+T細(xì)胞功能障礙中的作用尚不清楚。
研究目的
☆ 探究CD4+T細(xì)胞是否能幫助克服CD8+T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的功能障礙甫菠。
☆ 確定CD4+T細(xì)胞與CD8+T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的空間位置和相互作用對(duì)抗腫瘤免疫的影響挠铲。
? 研究技術(shù)及結(jié)果
1、CD4+T細(xì)胞可以預(yù)防并逆轉(zhuǎn)CD8+T細(xì)胞在實(shí)體瘤中的功能障礙（嵌合體模型）
與接受CD4+T細(xì)胞聯(lián)合治療的腫瘤相比寂诱，僅接受CD8+T細(xì)胞治療的腫瘤生長(zhǎng)更快拂苹，表明CD4+T細(xì)胞在腫瘤清除中發(fā)揮了重要作用。這表明CD4+T細(xì)胞并非直接殺死腫瘤細(xì)胞痰洒，而是通過(guò)與其他免疫細(xì)胞相互作用來(lái)增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的功能瓢棒。
2、CD4+T細(xì)胞通過(guò)轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳重編程CD8+T細(xì)胞丘喻，從而實(shí)現(xiàn)腫瘤清除（RNA-seq和ATAC-seq）
腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞的基因表達(dá)和染色質(zhì)開(kāi)放性發(fā)生了改變脯宿，導(dǎo)致其功能障礙。而CD4+T細(xì)胞可以逆轉(zhuǎn)這些變化泉粉，使CD8+T細(xì)胞重新獲得活性连霉。這表明CD4+T細(xì)胞可以通過(guò)轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳調(diào)控來(lái)重新編程CD8+T細(xì)胞，使其重新獲得活性嗡靡。
3跺撼、腫瘤微環(huán)境中CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和DC的空間位置對(duì)抗腫瘤免疫至關(guān)重要（IMC：共定位分析）
研究人員通過(guò)IMC技術(shù)使用了35個(gè)抗體來(lái)標(biāo)記和分析腫瘤組織中的細(xì)胞讨彼。
研究發(fā)現(xiàn)歉井，在接受免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的患者中，腫瘤組織中“免疫三聯(lián)體”（CD4+T細(xì)胞哈误、CD8+T細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞共同存在于同一個(gè)細(xì)胞群體中）的數(shù)量與臨床反應(yīng)相關(guān)哩至。具體來(lái)說(shuō)，免疫三聯(lián)體數(shù)量較多的患者對(duì)ICB療法反應(yīng)較好蜜自，而數(shù)量較少的患者則反應(yīng)較差菩貌。位于“免疫三聯(lián)體”中的CD8+T細(xì)胞表達(dá)更高的IFN-γ和Granzyme B，這表明它們具有更強(qiáng)的殺傷腫瘤細(xì)胞的能力袁辈。免疫三聯(lián)體”附近的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量較少菜谣，這表明三聯(lián)體可能有助于抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的活性珠漂，從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫晚缩。
另外在接受抗PD-1或抗PD-L1治療的患者中，腫瘤中“免疫三聯(lián)體”的數(shù)量與臨床反應(yīng)相關(guān)媳危。這表明“免疫三聯(lián)體”的形成是ICB療法有效性的關(guān)鍵因素荞彼。
?研究人員使用了IMC技術(shù)來(lái)檢測(cè)腫瘤組織中CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞之間的共定位關(guān)系待笑，并量化了“雙聯(lián)體”（CD4+T細(xì)胞與樹(shù)突狀細(xì)胞）和“三聯(lián)體”（CD4+T細(xì)胞鸣皂、CD8+T細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞）的數(shù)量。IMC技術(shù)的應(yīng)用使得研究人員能夠量化腫瘤組織中“免疫三聯(lián)體”的數(shù)量，并分析這些細(xì)胞相互作用對(duì)臨床反應(yīng)和細(xì)胞功能的影響寞缝。
這項(xiàng)研究揭示了CD4+T細(xì)胞在抗腫瘤免疫中的重要作用癌压，并為開(kāi)發(fā)新的免疫治療方法提供了新的思路。三細(xì)胞簇的形成可能成為評(píng)估ICB治療效果和預(yù)測(cè)患者預(yù)后的重要指標(biāo)荆陆。未來(lái)需要進(jìn)一步研究CD4+T細(xì)胞和triad的機(jī)制滩届，以及如何利用這些機(jī)制來(lái)增強(qiáng)免疫治療的療效。
【參考文獻(xiàn)】Espinosa-Carrasco G, Chiu E, Scrivo A, Zumbo P, Dave A, Betel D, Kang SW, Jang HJ, Hellmann MD, Burt BM, Lee HS, Schietinger A. Intratumoral immune triads are required for immunotherapy-mediated elimination of solid tumors. Cancer Cell. 2024 Jun 19:S1535-6108(24)00193-4. doi: 10.1016/j.ccell.2024.05.025. Epub ahead of print. PMID: 38906155.
