Nat Imm | 先天淋巴細(xì)胞修飾為靶向免疫治療開辟新視角
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撰文：榴蓮不酥
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先天淋巴細(xì)胞（ILC）（也被稱作固有免疫細(xì)胞）家族參與對(duì)病毒粟誓、細(xì)菌窿锉、寄生蟲和轉(zhuǎn)化細(xì)胞的免疫反應(yīng)桅咆，研究ILC在癌癥中的多效性行為為思考如何修飾ILC并將其用于靶向免疫治療開辟了新視角王浴。
2022年2月28日，在Nature Immunology上發(fā)表了一篇“Innate lymphoid cells and cancer”的文章山卦，介紹了先天淋巴細(xì)胞（ILC）在癌癥中的多效性行為鞋邑，并暴露出我們關(guān)于ILC知識(shí)中的空白，為以后將ILC用于治療癌癥提供了新思路账蓉。
先天淋巴細(xì)胞家族由自然殺傷（NK）細(xì)胞ILC1枚碗、ILC2和ILC3組成，它們參與對(duì)病毒铸本、細(xì)菌视译、寄生蟲和轉(zhuǎn)化細(xì)胞的免疫反應(yīng)。ILC1归敬、ILC2和ILC3子集大部分是組織駐留并深受其駐留器官的影響。它們表現(xiàn)出多效性鄙早，驅(qū)動(dòng)如組織修復(fù)或?qū)^敏原的免疫病理學(xué)和促進(jìn)腫瘤發(fā)生等反應(yīng)汪茧。盡管現(xiàn)在的一些研究表明，非NKILC可能不會(huì)具有壓倒性的致瘤性限番，并且可能被用來驅(qū)動(dòng)抗腫瘤反應(yīng)舱污。
免疫系統(tǒng)先天性和適應(yīng)性之間的區(qū)別對(duì)于我們來說為了解免疫保護(hù)和免疫監(jiān)視至關(guān)重要。ILC不是表達(dá)抗原特異性的受體弥虐，但通過產(chǎn)生細(xì)胞因子和分泌蛋白對(duì)感染或損傷作出反應(yīng)的淋巴細(xì)胞扩灯，這些細(xì)胞因子和分泌蛋白指導(dǎo)和增強(qiáng)攻擊前線的免疫反應(yīng)媚赖。將免疫細(xì)胞募集到腫瘤中對(duì)于抑制腫瘤生長和有效消除癌細(xì)胞至關(guān)重要。免疫細(xì)胞從血液或淋巴液到組織的運(yùn)輸過程中受到無數(shù)趨化因子的精細(xì)控制珠插，這些趨化因子形成局部梯度以引導(dǎo)進(jìn)入組織惧磺。然后，在組織中的定位和保留取決于整合素和選擇素的組合捻撑，其表達(dá)通常受炎癥信號(hào)的調(diào)節(jié)磨隘。
ILC最初被確定為“組織駐留細(xì)胞”，但證據(jù)表明ILC與其他免疫細(xì)胞一樣顾患，具有在炎癥條件下在器官內(nèi)和器官之間遷移的能力番捂。與T細(xì)胞或NK細(xì)胞類似，ILC表達(dá)許多趨化因子受體江解、整合素和選擇素设预，使它們能夠在體內(nèi)適當(dāng)?shù)剡\(yùn)輸并特異性遷移到它們介導(dǎo)其功能的炎癥部位。與健康供體相比犁河，癌癥患者循環(huán)ILC的頻率增加鳖枕，可能表明ILC會(huì)轉(zhuǎn)移至腫瘤。研究表明ILC可能從遠(yuǎn)處組織轉(zhuǎn)移到腫瘤呼股，但其潛在機(jī)制仍有待充分了解耕魄。因此腫瘤浸潤性ILC在腫瘤中的積累可能反映了組織駐留ILC的募集和局部擴(kuò)張的結(jié)合。
ILC1s的組織特異性使它們能夠適應(yīng)其微環(huán)境彭谁，這一特征對(duì)我們定義ILC1s表型和功能特征以及將其與NK細(xì)胞區(qū)分開來的能力提出了挑戰(zhàn)吸奴，尤其是炎癥和腫瘤。在炎癥過程中缠局，檢測到ILC2s的一個(gè)獨(dú)特亞群则奥。因此ILC2可分為兩個(gè)主要亞類：（1）穩(wěn)定狀態(tài)下存在于組織內(nèi)的天然ILC2（NILC2）和（2）炎癥過程中可從血液和淋巴中動(dòng)員的炎癥ILC2（IILC2）∠猎埃總的來說读处，雖然ILC被分為多個(gè)亞群，但現(xiàn)在很明顯唱矛，ILC是高度可塑性的細(xì)胞罚舱，可以快速響應(yīng)微環(huán)境信號(hào)。這一特征可能在腫瘤微環(huán)境中形成ILC的表型和功能方面發(fā)揮關(guān)鍵作用绎谦。除了LTi管闷，所有ILC亞群都可以成為ILC1或獲得類似ILC1的特征。相比之下窃肠，迄今為止尚未有ILC1s轉(zhuǎn)分化為NK或ILC2s的報(bào)道包个，表明ILC亞群的可塑性能力存在差異。圖1：ILC家族成員
身體受到生物和物理的威脅可能導(dǎo)致細(xì)胞損傷冤留，損害基因組完整性碧囊，增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)树灶。為了成功地限制癌細(xì)胞的生長和抑制癌癥的發(fā)展，建立了細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的腫瘤抑制機(jī)制糯而。當(dāng)新生癌細(xì)胞逃避內(nèi)在機(jī)制時(shí)天通，免疫系統(tǒng)構(gòu)成了檢測和清除癌細(xì)胞的最后一道屏障，阻止個(gè)體發(fā)展成臨床可檢測的腫瘤歧蒋。NK細(xì)胞被視為CD8+?T細(xì)胞的天然對(duì)應(yīng)物土砂。與殺傷性T細(xì)胞不同，它們可以檢測“自身”MHCI表達(dá)的變化和應(yīng)激誘導(dǎo)配體的變化谜洽，使它們能夠控制異常細(xì)胞萝映。與NK細(xì)胞一樣，ILC1s可通過產(chǎn)生IFN-γ和顆粒酶來抑制腫瘤生長阐虚，而其表面免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)和腫瘤微環(huán)境中TGF-β的積累可損害其功能序臂，有利于腫瘤生長。ILC2s表達(dá)多種不同影響腫瘤預(yù)后的細(xì)胞因子和趨化因子实束。ILC3s表達(dá)細(xì)胞因子IL-17和IL-22奥秆，根據(jù)腫瘤類型驅(qū)動(dòng)促腫瘤和抗腫瘤反應(yīng)。此外咸灿，ILC3s可以通過MHCII類分子的表達(dá)來激發(fā)和刺激CD4+?T細(xì)胞构订，有利于抗腫瘤反應(yīng)。在TGF-β信號(hào)的影響下避矢，ILC3s可以轉(zhuǎn)分化為ILC1s或調(diào)節(jié)性ILCs悼瘾，從而損害抗腫瘤免疫。圖2：ILCs和腫瘤免疫审胸。
研究團(tuán)隊(duì)表示亥宿，在過去的十年里，人們對(duì)ILC的識(shí)別砂沛、發(fā)展和功能的認(rèn)識(shí)與日激增烫扼。為揭示它們?cè)诩膊≈委熯^程中起到的保護(hù)性和非保護(hù)性作用的做出了意外貢獻(xiàn)。在癌癥中碍庵，關(guān)于ILC在腫瘤微環(huán)境中的作用還有很多需要我們繼續(xù)探索映企。關(guān)于不同ILC亞群以及在腫瘤微環(huán)境中，它們可能在體內(nèi)表現(xiàn)出的效應(yīng)器功能類型仍存在爭議静浴，需要我們持續(xù)了解卑吭。
作者介紹
Gabrielle T.Belz博士，昆士蘭大學(xué)迪亞曼蒂納醫(yī)學(xué)院研究員马绝。她的研究旨在了解免疫系統(tǒng)如何對(duì)包括病毒、細(xì)菌和寄生蟲在內(nèi)的感染作出反應(yīng)挣菲。同時(shí)正在闡明不同類型的免疫細(xì)胞是如何發(fā)育的富稻，以及是什么因素影響它們決定成為一種或另一種類型的免疫細(xì)胞掷邦。重要的是，她的實(shí)驗(yàn)室專注于破譯保護(hù)性免疫的關(guān)鍵細(xì)胞和轉(zhuǎn)錄信號(hào)椭赋，特別是通過T細(xì)胞抚岗，并了解先天免疫細(xì)胞如何發(fā)育，并對(duì)黏膜免疫防御做出新的貢獻(xiàn)哪怔。她的研究貢獻(xiàn)已獲得多項(xiàng)獎(jiǎng)項(xiàng)宣蔚，包括維康信托基金海外獎(jiǎng)學(xué)金、HHMI國際獎(jiǎng)學(xué)金认境、ARC未來獎(jiǎng)學(xué)金胚委、和Gottschalk獎(jiǎng)?wù)?澳大利亞科學(xué)院)。
參考文獻(xiàn)
Jacquelot, N.,Seillet, C., Vivier, E. et al. Innate lymphoid cells and cancer. Nat Immunol(2022). https://doi.org/10.1038/s41590-022-01127-z
