01 題目 :Potential drug targets for multiple sclerosis?identified through Mendelian randomization
analysis
02 雜志：《Brain》
03 影響因子：IF=11+
04 發(fā)表時(shí)間：2023年3月2日
研究背景? ?
?多發(fā)性硬化癥是一種復(fù)雜的自身免疫性疾病厚宰，對(duì)多發(fā)性硬化癥的幾種治療方法已經(jīng)被開(kāi)發(fā)和廣泛應(yīng)用江耀。然而溢十，現(xiàn)有的治療多發(fā)性硬化癥的藥物卻遠(yuǎn)不能令人滿意巨税，因?yàn)樗鼈兾茨芤种茝?fù)發(fā)和緩解疾病進(jìn)展。仍然需要預(yù)防多發(fā)性硬化癥的新藥物靶點(diǎn)培他。
研究發(fā)現(xiàn)? ?
?在本研究中桐汤，作者目的是確定血漿和腦脊液蛋白作為MS的潛在治療靶點(diǎn)。該研究利用GWAS數(shù)據(jù)靶壮，血漿和腦脊液pQTL數(shù)據(jù)怔毛，利用磁共振識(shí)別MS 的潛在血漿和腦脊液蛋白，其次通過(guò)反向因果關(guān)系檢測(cè)腾降、COLOC分析和表型掃描拣度，進(jìn)一步驗(yàn)證的初步發(fā)現(xiàn)，作者繪制了鑒定蛋白之間螃壤、基于血漿和腦脊液蛋白之間抗果，以及鑒定蛋白與當(dāng)前MS藥物靶點(diǎn)之間的相互作用網(wǎng)絡(luò)，最后使用外部驗(yàn)證來(lái)加強(qiáng)結(jié)論奸晴。
作者篩選了MS的致病蛋白的蛋白質(zhì)組冤馏，發(fā)現(xiàn)升高的FCRL3，TYMP寄啼，AHSG逮光，SLAMF7和CD5L，降低了MS的風(fēng)險(xiǎn)墩划，而MMEL1升高會(huì)增加MS 的風(fēng)險(xiǎn)涕刚，初步分析中分析的蛋白質(zhì)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性。
?多發(fā)性硬化癥致病蛋白敏感性分析乙帮，MR分析發(fā)現(xiàn)的6個(gè)蛋白中杜漠，有5個(gè)被確認(rèn)為MS的潛在藥物靶點(diǎn)，F(xiàn)CRL3、TYMP驾茴、AHSG盼樟、MMEL1和SLAMF7。通過(guò)表型掃描锈至，發(fā)現(xiàn)FCRL3與1型糖尿病晨缴、FCRL4、IGSF11和KIR3DL3相關(guān)裹赴，TYMP與血細(xì)胞性狀和嘧啶代謝相關(guān)，AHSG與活化的部分凝血活素時(shí)間(APTT）相關(guān)诀浪，MMEL1是原發(fā)性硬化性膽管炎的易感基因并間接影響MS棋返、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和乳糜瀉。CD5L與FCRL1相關(guān)雷猪，相比之下SLAMF7沒(méi)有顯著的相關(guān)性睛竣。
PPI網(wǎng)絡(luò)揭示了三種蛋白與四種當(dāng)前MS藥物靶點(diǎn)之間的相互作用，并且確定MS4A1-FCRL3和PNP-TYMP具有最可靠的相互作用求摇。
多發(fā)性硬化癥潛在藥物靶點(diǎn)的外部驗(yàn)證射沟，在不同數(shù)據(jù)集中使用相同變異和顯著變異策略來(lái)重復(fù)主要發(fā)現(xiàn)。MMEL1和UK Biobank和FinnGen隊(duì)列中也被發(fā)現(xiàn)與MS相關(guān)与境，而FCRL3僅在UK Biobank中與MS相關(guān)验夯。
文章小結(jié)
本研究綜合分析表明，遺傳決定的循環(huán)FCPL3摔刁、TYMP挥转、AHSG、腦脊液MMEL1和SLAMF7水平與MS風(fēng)險(xiǎn)有因果關(guān)系共屈。所鑒定的蛋白可能是MS的有吸引力的藥物靶點(diǎn)绑谣，特別是FCRL3和SLAMF7，這些候選蛋白在多發(fā)性硬化癥中的作用有待進(jìn)一步研究拗引。今天的分享到這里就結(jié)束了借宵，如果對(duì)孟德?tīng)栯S機(jī)化感興趣的同學(xué)，可以聯(lián)系我們盡快學(xué)起來(lái)哦矾削。
