EMBO Mol Med | 基于器官培養(yǎng)的藥物篩選平臺可預防和治療腦轉移
原創(chuàng)?圖靈基因?圖靈基因?
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西班牙國家癌癥研究中心（CNIO）的研究人員設計了一個名為METPlatform的篩查平臺愉阎，該平臺允許研究人員使用患者自身的腫瘤組織來測試藥物是否可用于治療腦轉移瘤锣咒。通過使用一系列FDA批準的臨床試驗階段藥物進行初步篩選仗嗦，研究人員確定HSP90抑制劑是治療腦轉移的潛在候選藥物。隨后的研究證實了HSP90作為腦轉移瘤潛在治療靶點的有效性，并確定了預后不良的生物標志物腌零。
研究負責人、腦轉移小組負責人Manuel Valiente博士說：“癌癥不僅僅是一種腫瘤，而且是腫瘤及其周圍環(huán)境秋柄，該系統(tǒng)使我們能夠在轉移細胞在腫瘤周圍的微環(huán)境中生長的真實環(huán)境中對患者樣本進行調查，在這種情況下蠢正，就是大腦骇笔。”該團隊聲稱嚣崭，該工具提供了動物試驗的替代方法笨触，它簡單、快速有鹿、廉價旭旭，并且“遠遠優(yōu)于”其他篩查方法。
Valiente及其同事在《EMBO Molecular Medicine》上的一篇題為“A clinically-compatible drug-screening platform based on organotypic cultures identifies vulnerabilities to prevent and treat brain metastasis”的論文中報告了METPlatform技術的開發(fā)和評估葱跋。
據估計稍味，大約四分之一的癌癥患者有腦轉移的風險，而且這一比例正在上升荠卷，尤其是在癌癥治療后復發(fā)的個體中。作者寫道：“腦轉移的發(fā)病率繼續(xù)增加掂碱，然而，目前可用于中樞神經系統(tǒng)（CNS）中存在播散性癌細胞的患者的治療效果有限，無法提高生存率撬即∠艽荩”
腦轉移治療的主要限制之一是挨摸，這些患者傳統(tǒng)上被排除在臨床試驗之外，因此沒有針對腦轉移的特定治療方法≈寐撸“因此肺素，有關大多數(shù)經FDA批準或正在進行臨床試驗的抗癌藥物的CNS臨床療效的信息是有限的∷妫”該團隊繼續(xù)說道栖忠，“因此，在臨床前模型中探索具有高CNS活性的治療漏洞和相應的藥物對于促進包括腦轉移患者在內的迫切需要的前瞻性臨床試驗至關重要∪秤遥”然而盹沈，作者指出，大多數(shù)學術研究機構無法負擔目前使用小鼠模型的體內藥物篩選方法。相反，基于細胞的檢測缺乏腫瘤相關微環(huán)境（TME）的貢獻。
新的基于體外器官培養(yǎng)的藥物篩選平臺METPlatform溅漾，旨在克服體內和體外方法的局限性添履，通過使用患者自己的樣本進行藥物篩選。該策略基于使用器官型培養(yǎng)物脑又，這些培養(yǎng)物已被用于癌癥研究问麸，因為它們可以模擬轉移性疾病的進展严卖，但據Valiente和團隊所說福铅，他們還沒有將其用于藥物篩選色查。
對于新的METPlatform技術，從醫(yī)院收到的新鮮轉移性腦組織樣本使用一種簡單的方法進行處理撞芍，可以在實驗室中培養(yǎng)幾天验毡。然后篩選可以同時分析數(shù)百種化合物的性能。
該團隊稱帝嗡，該過程“比使用中的其他方法優(yōu)越得多”晶通，因為它非常簡單，易于在實驗室部署哟玷，不需要復雜的技術狮辽，成本更低，速度也非吵补眩快喉脖，因此與在小鼠身上看到結果之前的幾個月相比，可以在七天內獲得結果抑月。
在他們報告的研究中树叽，研究人員使用METPlatform來識別可能用于治療腦轉移的藥物，包括那些已經獲得批準或正在進行臨床試驗的藥物谦絮，他們對CNIO實驗治療計劃中的114個化合物庫進行了初步篩選题诵。在確定的藥物中，分子伴侶HSP90的抑制劑被突出顯示层皱⌒远В“除了其他發(fā)現(xiàn)外，METPlatform還發(fā)現(xiàn)熱休克蛋白90（HSP90）抑制劑是增加腦轉移易感性的潛在靶點奶甘∨竦辏”他們寫道祭椰。HSP90抑制劑已經針對不同類型的腫瘤進行了測試臭家，但從未針對腦轉移進行過測試疲陕。
研究人員還證實，靶點HSP90在腦轉移灶中增加钉赁√阊辏“我們的研究結果表明，癌細胞中高水平的HSP90是人腦轉移瘤中一種常見的發(fā)現(xiàn)你踩，與原發(fā)性腫瘤無關诅岩。”他們寫道带膜，“事實上吩谦，與匹配的原發(fā)性腫瘤相比，維持或進一步增加該蛋白水平的明顯趨勢是顯而易見的……為了驗證METPlatform確定的漏洞膝藕，我們證明了腦轉移對體內HSP90信號傳導的依賴性式廷。”研究人員進一步評論說芭挽，他們的結果支持HSP90在人腦轉移中的潛在功能影響滑废。
隨后在動物模型和從19名不同類型癌癥患者中獲得的腦轉移瘤的器官培養(yǎng)物中進行的實驗表明，HSP90抑制劑DEBIO-0932具有較強的抗腫瘤活性袜爪∪涑茫“DEBIO-0932是第二代HSP90抑制劑，目前正在對晚期非小細胞肺癌患者的I/II期研究進行評估辛馆“陈”該團隊解釋道。
研究人員聲稱昙篙，他們的結果證實METPlatform是一種有效的體外藥物篩選策略倔韭，可用于識別腦轉移易感性，如HSP90瓢对，可轉化為體內轉移檢測寿酌。“我們的研究結果表明硕蛹，抑制HSP90可能是一種預防腦轉移的新策略醇疼，包括神經外科手術后局部復發(fā)的臨床相關情況……我們的工作提供了將CNS疾病患者納入當前臨床試驗的基本原理和原理證明，使用可滲透BBB的HSP90抑制劑和/或在神經外科手術后的輔助環(huán)境中為該患者群體設計一種特定的抑制劑法焰⊙砭＃”Valiente承認確實要謹慎，因為此類分子在癌癥患者的臨床試驗中已經顯示出副作用和毒性埃仪，他指出乙濒，必須尋求一個安全的治療窗口，或探索它們與其他藥物的結合使用。
研究人員還能夠識別出四種HSP90相關基因的分子標記颁股，這表明預后不良么库。“……應用于用伴侶抑制劑治療的轉移瘤的原位蛋白質組學分析甘有，發(fā)現(xiàn)了腦轉移中的一個新的分子程序诉儒，其中包括預后不良的生物標志物和可行的耐藥機制】飨疲”他們寫道忱反。“我們推測滤愕，這種預后不良的特征可以識別出對HSP90抑制劑更敏感的患者温算。”Valiente說间影。如果得到驗證米者，這些結果可能有助于做出更好的腦轉移臨床管理決策。
Valiente希望METPlatform可以開發(fā)為一個患者的“化身”宇智÷悖“展望未來，我們的目標是將這個平臺納入臨床試驗随橘，這樣我們就可以使用患者自己的活檢來測試我們打算給患者服用的藥物喂分，以便我們盡快知道它是否有效，并且机蔗，我們將在這些相同的活檢中同時測試一系列藥物蒲祈，從而更好地為可能的治療耐藥性做好準備÷茑遥”
作為第一個概念證明梆掸，該團隊通過在器官培養(yǎng)物中復制14名接受標準治療的膠質母細胞瘤患者的反應，展示了METPlatform的預測價值牙言∷崆眨“......當應用于難以治療的癌癥（即膠質母細胞瘤）時，我們顯示METPlatform在臨床相容時間范圍內預測治療反應方面優(yōu)于已建立的臨床生物標記物的潛力咱枉”傲颍”他們寫道。在下一階段的研究中蚕断，Valiente的團隊將與CNIO生物銀行以及與RENACER醫(yī)院網絡相關的醫(yī)院一起欢伏，研究是否可以大規(guī)模驗證這種可能性。
