????該篇文獻(xiàn)是2018年發(fā)表的綜述，詳細(xì)整理了加速進(jìn)化區(qū)的概念变擒、研究歷程、目前的研究成果寝志。雖然是比較早的文獻(xiàn)娇斑，但是可作為了解加速進(jìn)化區(qū)的良好工具策添。

該領(lǐng)域關(guān)注的問題：智人作為智人屬中唯一留存的物種，具有非常發(fā)達(dá)的前額葉皮層毫缆，這是大腦中與高級認(rèn)知功能（如決策制定唯竹、規(guī)劃和社會行為）密切相關(guān)的部分。哪些進(jìn)化上的新序列變異決定了大腦發(fā)育的新模式苦丁？與我們現(xiàn)存的近親黑猩猩相比浸颓，人類的大腦確實(shí)要復(fù)雜得多，我們與黑猩猩的區(qū)別有8Ma旺拉，并且我們與黑猩猩共享99%的基因組猾愿，人類蛋白質(zhì)編碼基因與黑猩猩基因非常相似，并且只構(gòu)成人類基因組的1.5%账阻。因此蒂秘，人類和黑猩猩形態(tài)差異的遺傳基礎(chǔ)必須主要來自非編碼調(diào)控序列。通過研究加速進(jìn)化區(qū)域淘太，科學(xué)家可以更好地理解人類大腦和認(rèn)知能力的發(fā)展姻僧，以及這些特征如何使人類在進(jìn)化過程中與其他物種區(qū)別開來。

重要概念：

人類加速進(jìn)化區(qū)(human accelerated regions蒲牧，HARs):是指在人類基因組中相比其他物種表現(xiàn)出較快進(jìn)化速率的基因或基因組區(qū)域撇贺。這些區(qū)域在人類進(jìn)化過程中可能發(fā)生了顯著的變化，這些變化被認(rèn)為是人類獨(dú)有的生物學(xué)特征冰抢，如大腦發(fā)育松嘶、認(rèn)知能力和其他復(fù)雜行為的基礎(chǔ)。

HARs的特點(diǎn)：

?高度保守性：HARs在多個物種中保持高度保守挎扰。

?人類特異性的快速變化：盡管這些區(qū)域在多數(shù)物種中保持高度保守翠订，但在人類中它們顯示出顯著的變化，即“加速進(jìn)化”遵倦。

?位于非編碼區(qū)域：這些區(qū)域通常位于基因組的非編碼區(qū)尽超，尤其是調(diào)控區(qū)域，如增強(qiáng)子或者其他調(diào)節(jié)基因表達(dá)的序列梧躺。這意味著它們可能影響基因的表達(dá)模式似谁，而不是改變蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。

?與人類特有特征相關(guān)：人類大腦發(fā)育掠哥、認(rèn)知能力巩踏、語言能力等

?進(jìn)化壓力：這些區(qū)域的快速變化可能是由正選擇驅(qū)動的，這意味著某些變異在進(jìn)化過程中為人類提供了優(yōu)勢续搀，因此被保留下來塞琼。

?演化學(xué)和功能研究的重點(diǎn)：可能揭示了人類與其他物種相比在演化上的獨(dú)特適應(yīng)。

文獻(xiàn)內(nèi)容：

人類加速進(jìn)化區(qū)（HARs）的研究主要集中在探索那些在人類演化過程中發(fā)生顯著變化的基因組區(qū)域目代，特別是那些影響人類大腦發(fā)展的區(qū)域屈梁。

HARs的首次發(fā)現(xiàn)標(biāo)志著對人類基因組獨(dú)特進(jìn)化過程的重要理解嗤练。在2006年，Pollard等人進(jìn)行的兩項(xiàng)開創(chuàng)性研究首次描述了HARs在讶。這些研究使用了生物統(tǒng)計(jì)方法來檢測人類基因組中核苷酸替換速率的顯著加速煞抬。他們首先比較了黑猩猩、小鼠和大鼠的基因組构哺，以確定至少96%保守的區(qū)域革答，然后比較了包括人類在內(nèi)的17種脊椎動物的保守序列。使用的軟件包括MultiZ和PhastCons曙强。這種方法與僅基于理論中性期望的物種基因組替換率比較的方法不同残拐。Pollard等人（2006a）在人類基因組中發(fā)現(xiàn)了202個HARs，其中前五個HARs的替換率是黑猩猩與小鼠相比的26倍碟嘴。這些替換中的大多數(shù)都固定在人類中溪食。大部分HARs位于端粒附近，高重組率區(qū)域娜扇，以及高GC含量區(qū)域错沃。新變異主要包括從較弱的AT對變?yōu)檩^強(qiáng)的GC對。Pollard等人（2006a）提出的一種可能的解釋機(jī)制是GC偏向基因轉(zhuǎn)換（gBGC）雀瓢。這個機(jī)制發(fā)生在染色體重組期間枢析，優(yōu)先修復(fù)含有鳥嘌呤和胞嘧啶的等位基因。但后續(xù)研究表明刃麸，這種機(jī)制并不能完全解釋HARs中觀察到的高GC含量（Kostka等人醒叁，2012）。實(shí)際上泊业，大多數(shù)HARs（76%）似乎是由正選擇驅(qū)動的把沼。同時，Pollard等人（2006a）排除了HARs中進(jìn)化約束的放松脱吱。202個HARs中有201個顯示出了比中性替換率更高的替換率智政，這表明正選擇的存在。如果考慮到前五個HARs中替換的固定性箱蝠，可以假設(shè)在過去800萬年的人類進(jìn)化中，正選擇在某個時點(diǎn)回歸到負(fù)選擇垦垂。接下來的研究（Prabhakar等人宦搬，2006；Bird等人劫拗，2007）發(fā)現(xiàn)了更多的人類加速保守非編碼序列（HACNSs和ANCs）间校。這些研究使用了不同的統(tǒng)計(jì)方法，探索了人類特有的替換在保守非編碼序列中的分布页慷。特別是Bird等人（2007）的研究憔足，他們通過分析HapMap項(xiàng)目中的SNP與基因表達(dá)水平的關(guān)聯(lián)胁附，發(fā)現(xiàn)ANC序列中的許多變異可能導(dǎo)致了人類大腦區(qū)域的擴(kuò)張。這些研究揭示了人類基因組中非編碼調(diào)節(jié)區(qū)域的重要性滓彰，尤其是在人類大腦發(fā)展和功能方面控妻。HARs的發(fā)現(xiàn)和隨后的研究強(qiáng)調(diào)了非編碼區(qū)域在人類進(jìn)化中的重要作用，尤其是在調(diào)控基因表達(dá)方面揭绑。這些區(qū)域的變化可能是人類與其他物種相比在認(rèn)知能力和大腦結(jié)構(gòu)上顯著不同的關(guān)鍵因素之一弓候。

HARs大多位于基因間區(qū)域和內(nèi)含子中，這意味著它們很可能是調(diào)節(jié)性序列他匪，如增強(qiáng)子菇存。Capra等人（2013）的后續(xù)研究估計(jì)這些序列中約30%可能實(shí)際上是增強(qiáng)子，但仍有62%的HARs可能屬于其他類型的調(diào)節(jié)序列邦蜜，如絕緣子或沉默子依鸥。

????總之，人類加速區(qū)域的研究揭示了人類基因組中非編碼區(qū)域在人類特有特征發(fā)展中的重要作用悼沈，尤其是在人類大腦的發(fā)展和功能方面毕籽。這些發(fā)現(xiàn)不僅對理解人類與其他物種的差異至關(guān)重要，也為未來研究人類遺傳疾病和神經(jīng)發(fā)育疾病提供了新的視角井辆。

※有關(guān)HARs的幾項(xiàng)重要研究及其發(fā)現(xiàn)关筒。以下是這些研究的主要內(nèi)容和結(jié)論的總結(jié)：

Bush和Lahn(2008)：這項(xiàng)研究使用似然比測試來發(fā)現(xiàn)僅限于非編碼區(qū)域的加速區(qū)域。研究者從六種哺乳動物物種（包括人類）中提取保守元素杯缺，并將它們與附近的重復(fù)序列進(jìn)行比較蒸播，從而識別出63個在人類中極速變化的區(qū)域。這些HARs通常位于端粒附近萍肆，但沒有顯著的AT到GC替換偏向袍榆。

Lindblad-Toh等人(2011)：研究者使用29種哺乳動物基因組數(shù)據(jù)來評估人類基因組中受進(jìn)化約束影響的區(qū)域。他們發(fā)現(xiàn)了563個2倍HARs（2xHARs）和1930個在五種靈長類物種中保守但在人類中加速的2xHARs塘揣。這些研究表明包雀，加速替換主要發(fā)生在進(jìn)化上較淺的調(diào)節(jié)區(qū)域中。

Gittelman等人(2015)：這項(xiàng)最新的研究以人類DNA酶I高敏感位點(diǎn)（DHS）為出發(fā)點(diǎn)亲铡，這些位點(diǎn)可能是活躍的調(diào)節(jié)區(qū)域才写。通過比較六種靈長類物種（包括人類）的DHS欺栗，研究者發(fā)現(xiàn)了524個人類加速的DHS（haDHSs）怠肋。這些區(qū)域的進(jìn)化速率比中性速率快4倍沮榜，大多數(shù)haDHSs位于大腦組織樣本中拙友，且70%的替換可以通過正選擇來解釋缸逃。

HAR數(shù)據(jù)集的比較分析：不同研究之間對HAR數(shù)據(jù)集的比較揭示了相當(dāng)大的差異驮樊。例如墙牌，Pollard等人（2006a）和Lindblad-Toh等人（2011）的研究顯示了最高的重疊度（7%）轩娶。這些差異可能由于使用的統(tǒng)計(jì)和生物信息學(xué)方法不同疑务，以及對保守區(qū)域定義的不同（例如沾凄，有的研究關(guān)注脊椎動物保守區(qū)域梗醇，而有的則專注于靈長類保守區(qū)域）。

HARs大多位于基因間區(qū)域和內(nèi)含子中撒蟀，這意味著它們很可能是調(diào)節(jié)性序列叙谨，如增強(qiáng)子。Capra等人（2013）的后續(xù)研究估計(jì)這些序列中約30%可能實(shí)際上是增強(qiáng)子牙肝，但仍有62%的HARs可能屬于其他類型的調(diào)節(jié)序列唉俗，如絕緣子或沉默子。

這些研究共同強(qiáng)調(diào)了人類基因組中非編碼調(diào)節(jié)區(qū)域在人類大腦發(fā)展和功能中的重要作用配椭。它們還突出了在不同物種間保守的調(diào)節(jié)序列中可能存在的功能性轉(zhuǎn)換虫溜，以及這些區(qū)域?qū)M(jìn)化過程中新的表型特征的適應(yīng)性意義。盡管這些研究使用了不同的方法和數(shù)據(jù)集股缸，但它們共同揭示了人類基因組中HARs的多樣性和復(fù)雜性衡楞。這些HARs可能與人類大腦的獨(dú)特發(fā)展和復(fù)雜功能有關(guān)，展示了正選擇在人類進(jìn)化中的重要作用敦姻。此外瘾境，Gittelman等人的研究通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了一些haDHSs作為增強(qiáng)子的功能，特別是在大腦發(fā)育相關(guān)區(qū)域的活躍镰惦。綜上所述迷守，這些研究不僅增強(qiáng)了我們對人類基因組特異性進(jìn)化的理解，而且為未來研究人類特有生物學(xué)特征旺入，尤其是大腦發(fā)展和認(rèn)知功能的遺傳基礎(chǔ)提供了重要的線索兑凿。

※對已發(fā)現(xiàn)的 HAR 數(shù)據(jù)集的進(jìn)一步研究：

從2012年到2016年間，出現(xiàn)了四項(xiàng)進(jìn)一步研究人類加速區(qū)域（HARs）的研究茵瘾，旨在整合現(xiàn)有的HAR數(shù)據(jù)集礼华，以探索這些區(qū)域的額外方面。以下是這些研究的主要發(fā)現(xiàn)和結(jié)論的總結(jié)：

HARs在古人類中的研究（Burbano等拗秘，2012）：這項(xiàng)研究評估了之前四項(xiàng)研究（Pollard等2006a;Prabhakar等圣絮，2006;Bird等，2007;Bush和Lahn雕旨，2008）確定的HARs在尼安德特人和丹尼索瓦人中的共享程度扮匠。結(jié)果顯示，8.3%的HARs中的核苷酸替換是現(xiàn)代人特有的奸腺，其余的替換在與這些古人類分離的50萬年前就已出現(xiàn)餐禁。

HARs作為增強(qiáng)子的功能（Capra等，2013）：第二項(xiàng)研究整合了五項(xiàng)先前的研究數(shù)據(jù)突照，目的是測試HARs作為增強(qiáng)子的假設(shè)。結(jié)果產(chǎn)生了一個包含2,649個非編碼HARs的列表氧吐。這些區(qū)域主要位于基因間或內(nèi)含子中讹蘑，平均長度為257bp末盔，且多數(shù)與大腦發(fā)育相關(guān)的基因相鄰。機(jī)器學(xué)習(xí)算法EnhancerFinder表明座慰，近30%的非編碼HARs是與發(fā)育相關(guān)的增強(qiáng)子陨舱。

精神分裂癥相關(guān)基因與HARs的交互（Xu等，2015）：第三項(xiàng)綜合研究調(diào)查了HARs和與精神分裂癥（SCZ）顯著相關(guān)的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）SNPs之間的重疊版仔。結(jié)果表明游盲，SCZ相關(guān)區(qū)域富集在與pHARs相關(guān)的基因中，并且這些基因在靈長類動物的進(jìn)化中高度保守蛮粮。

自閉癥與HARs的關(guān)聯(lián)（Doan等益缎，2016）：最后一項(xiàng)研究揭示了在數(shù)個包含增強(qiáng)子的HARs中的罕見同型單核苷酸變異和插入缺失與自閉癥的關(guān)聯(lián)。此外然想，Doan等人還發(fā)現(xiàn)莺奔，與其他類型的變異相比，更多的自閉癥病例中的變異影響到了HARs变泄。

這些研究共同強(qiáng)調(diào)了HARs在人類大腦發(fā)展和功能中的重要性令哟，特別是它們作為調(diào)節(jié)性序列（如增強(qiáng)子）的作用。這些研究還揭示了HARs與一些重要神經(jīng)發(fā)育疾卜劣肌（如精神分裂癥和自閉癥）之間的潛在聯(lián)系屏富，表明這些基因組區(qū)域可能在這些疾病的發(fā)生中發(fā)揮關(guān)鍵作用。具體來說蛙卤，Capra等人的研究通過將HARs與增強(qiáng)子活性相關(guān)聯(lián)狠半，揭示了這些區(qū)域在人類大腦和身體發(fā)育中的潛在作用。此外表窘，Xu等人的研究通過將HARs與精神分裂癥相關(guān)基因的相互作用關(guān)聯(lián)起來典予，進(jìn)一步揭示了這些基因組區(qū)域在人類高級認(rèn)知功能中的作用。而Doan等人的研究則揭示了HARs與自閉癥之間的關(guān)聯(lián)乐严，尤其是在大腦的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中瘤袖。

※該文獻(xiàn)中提到的關(guān)于人類加速進(jìn)化區(qū)（HARs）的研究涉及到多個與大腦發(fā)育和功能相關(guān)的基因。以下是文獻(xiàn)中提及的一些關(guān)鍵基因：

FOXP2：這是一種廣泛研究的轉(zhuǎn)錄因子昂验，它在人類中含有兩個特異性的非同義替換捂敌。FOXP2與語言和認(rèn)知能力的發(fā)展密切相關(guān)。

ASPM：這個基因在人類中有多個特異性的同義和非同義替換既琴，與大腦的大小和微腦癥有關(guān)占婉。

AHI1：在人類中經(jīng)歷了正選擇，與Joubert綜合征和其他神經(jīng)發(fā)育障礙有關(guān)甫恩。

GADD45G：這個基因的增強(qiáng)子區(qū)域的刪除與人類大腦某些區(qū)域的擴(kuò)張有關(guān)逆济。

SOX2：這是一種轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)神經(jīng)祖細(xì)胞的更新，防止這些干細(xì)胞過早分化成成熟神經(jīng)元奖慌。

HAR1A：與HAR1B一起是首批與HARs相關(guān)聯(lián)的基因抛虫，編碼功能性RNA，主要在大腦皮層的Cajal-Retzius神經(jīng)元中表達(dá)简僧，參與大腦新皮層的發(fā)育建椰。

AUTS2：包含三個HARs，與精神疾病和神經(jīng)發(fā)育障礙有關(guān)岛马。AUTS2蛋白可能作為轉(zhuǎn)錄因子棉姐，在大腦發(fā)育中發(fā)揮作用。

NPAS3：含有14個HARs啦逆，對大腦發(fā)育和維持正常的神經(jīng)信號傳導(dǎo)至關(guān)重要伞矩。與精神分裂癥和雙相情感障礙有關(guān)。

FZD8：其增強(qiáng)子包含HAR蹦浦，參與WNT信號通路扭吁，對大腦神經(jīng)祖細(xì)胞的增殖和大腦大小有重要影響。

CUX1, PTBP2, GPC4：這些基因通過與HARs中的增強(qiáng)子相互作用盲镶，在大腦發(fā)育和功能中發(fā)揮作用侥袜。CUX1與神經(jīng)元的樹突發(fā)育有關(guān)，PTBP2調(diào)節(jié)神經(jīng)元發(fā)育中的剪接溉贿，GPC4作為一種信號分子枫吧，誘導(dǎo)突觸形成。

這些研究揭示了HARs在人類大腦特殊性質(zhì)的形成中的關(guān)鍵作用宇色，特別是在調(diào)節(jié)基因表達(dá)和大腦結(jié)構(gòu)的發(fā)育方面九杂。這些基因的功能和調(diào)節(jié)機(jī)制的研究有助于更深入地理解人類大腦的復(fù)雜性和與其他物種的區(qū)別，以及與神經(jīng)發(fā)育障礙之間的關(guān)聯(lián)宣蠕。研究發(fā)現(xiàn)HARs與許多涉及大腦發(fā)育和功能的基因相鄰例隆，包括那些參與發(fā)育、腦部和神經(jīng)元發(fā)育的基因抢蚀。這些基因通常與轉(zhuǎn)錄因子镀层、DNA結(jié)合蛋白和核酸代謝調(diào)節(jié)器相關(guān)聯(lián)。

總的來說皿曲，這些基因的研究表明HARs可能在人類大腦的復(fù)雜性和功能性發(fā)展中扮演著重要角色唱逢，尤其是在調(diào)節(jié)基因表達(dá)方面。這些發(fā)現(xiàn)為理解人類與其他物種的神經(jīng)生物學(xué)差異以及人類特有的認(rèn)知能力提供了重要線索屋休。

注：該綜述文獻(xiàn)文獻(xiàn)收集只包含2017年及以前的坞古。關(guān)于加速進(jìn)化區(qū)后續(xù)還有很多研究進(jìn)展，關(guān)于動物加速進(jìn)化區(qū)的特征劫樟，加速進(jìn)化區(qū)與增強(qiáng)子/轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)的聯(lián)系痪枫、加速進(jìn)化區(qū)形成的機(jī)制等等织堂。

文獻(xiàn)信息：

Anastasia Levchenko, Alexander Kanapin, Anastasia Samsonova, Raul R

Gainetdinov, ?Human Accelerated Regions and Other Human-Specific

Sequence Variations in the Context of Evolution and Their Relevance for

Brain Development, Genome Biology and Evolution, Volume 10, Issue 1,

January 2018, Pages 166–188, https://doi.org/10.1093/gbe/evx240