不良機(jī)械力會(huì)加劇特發(fā)性肺纖維化(IPF)的惡化,破壞肺機(jī)械微環(huán)境穩(wěn)態(tài),導(dǎo)致肺泡功能障礙。纖維化肺固有的機(jī)械敏感性使II型肺泡上皮細(xì)胞(AECII)受到持續(xù)拉伸,過(guò)度活化的肌成纖維細(xì)胞在機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中經(jīng)歷惡性相互作用,必須開(kāi)發(fā)有效的策略來(lái)調(diào)節(jié)肺機(jī)械微環(huán)境。
2024年11月12日,中國(guó)藥科大學(xué)/延邊大學(xué)/韓國(guó)成均館大學(xué)姜虎林唯一通訊在Advanced Materials?在線發(fā)表題為“Modulating Fibrotic Mechanical Microenvironment for Idiopathic Pulmonary Fibrosis Therapy”的研究論文略贮。該研究構(gòu)建了環(huán)(RGDfC)肽修飾的沸石咪唑酸鹽框架-8納米顆粒(ZDFPR NPs),靶向和修復(fù)病理肺中異常的機(jī)械力水平。
具體來(lái)說(shuō),pH響應(yīng)性ZDFPR NPs通過(guò)釋放鋅離子和7,8-二羥基黃酮降低了的AECIIs中的機(jī)械張力,促進(jìn)肺泡修復(fù)和分化北秽。同時(shí),fasudil抑制ROCK信號(hào)通路,破壞機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中肌成纖維細(xì)胞收縮力和細(xì)胞外基質(zhì)剛度之間的惡性相互作用被破壞痹籍。結(jié)果表明,ZDFPR NPs恢復(fù)了博來(lái)霉素誘導(dǎo)的纖維化小鼠的肺機(jī)械穩(wěn)態(tài)并終止了纖維化過(guò)程蜓肆。該研究不僅為調(diào)節(jié)肺機(jī)械微環(huán)境提供了一種有效策略,而且為IPF治療開(kāi)辟了新方向鼎天。
特發(fā)性肺纖維化(IPF)是一種進(jìn)行性且致命的肺部疾病,其特征是肺組織的結(jié)構(gòu)舀奶、組成和剛度發(fā)生變化,導(dǎo)致肺功能永久性惡化。在新冠肺炎疫情之后,IPF的發(fā)病率和患病率逐漸增加,影響了全球約50萬(wàn)人,并造成了沉重的健康負(fù)擔(dān)斋射。雖然尚不清楚IPF的發(fā)病機(jī)制,但各種因素引起的機(jī)械力對(duì)其造成的有害影響持續(xù)存在育勺。纖維化微環(huán)境中,來(lái)源于上皮-內(nèi)皮屏障的破壞、細(xì)胞產(chǎn)生的力罗岖、外部拉伸的增加和間質(zhì)壓的變化等組織機(jī)械損傷,破壞了機(jī)械穩(wěn)態(tài),加劇了疾病的惡性進(jìn)展,最終增加發(fā)病和死亡的風(fēng)險(xiǎn)涧至。特別是,作為一個(gè)天生的機(jī)械敏感器官,肺受到巨大的機(jī)械力,在IPF過(guò)程中其結(jié)構(gòu)和功能逐漸惡化。對(duì)肺泡的重復(fù)性機(jī)械損傷會(huì)重塑細(xì)胞骨架,激活成纖維細(xì)胞并引發(fā)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)應(yīng)力過(guò)度增加,從而破壞肺部機(jī)械微環(huán)境,損害肺泡功能,并加劇疾病的嚴(yán)重性桑包。此外,機(jī)械刺激不僅影響細(xì)胞和器官功能,對(duì)發(fā)育和機(jī)械感知也必不可少南蓬。因此,有效解決機(jī)械刺激對(duì)IPF機(jī)械微環(huán)境的影響可以減緩甚至逆轉(zhuǎn)纖維化進(jìn)程。
在纖維化肺組織中,機(jī)械微環(huán)境會(huì)造成重大損傷,加速組織降解。一方面,II型肺泡上皮細(xì)胞(AECIIs)作為肺泡干細(xì)胞的再生能力受損,受到的機(jī)械張力逐漸增加,阻礙其分化為I型肺泡上皮細(xì)胞(AECIs)蓖康。進(jìn)一步的研究表明,AECIIs的早期微損傷也會(huì)增加局部血管通透性并誘導(dǎo)細(xì)胞骨架重塑,從而改變細(xì)胞機(jī)械力。另一方面,雖然ECM蛋白創(chuàng)建了為細(xì)胞提供關(guān)鍵結(jié)構(gòu)和生物力學(xué)信息的網(wǎng)絡(luò),但在機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中收縮肌成纖維細(xì)胞和致密的ECM之間惡性相互作用的生物力學(xué)調(diào)控仍有待解決垒手。該過(guò)程中,外力刺激可以觸發(fā)成纖維細(xì)胞周圍整合素受體的聚集,從而改變其骨骼結(jié)構(gòu),并通過(guò)將α平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)納入應(yīng)力纖維中來(lái)產(chǎn)生高收縮力,從而激活肌成纖維細(xì)胞蒜焊。肌成纖維細(xì)胞是纖維化發(fā)生的主要效應(yīng)細(xì)胞,產(chǎn)生過(guò)量的ECM,導(dǎo)致基質(zhì)變硬。隨后,ECM機(jī)械應(yīng)力增加觸發(fā)正常成纖維細(xì)胞的再激活以進(jìn)行機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo),建立了一個(gè)由“肌成纖維細(xì)胞收縮力-ECM剛度-再激活成纖維細(xì)胞”構(gòu)成的惡性循環(huán)科贬。這種惡性循環(huán)導(dǎo)致肺組織內(nèi)機(jī)械硬度累積,加速了IPF的惡性發(fā)展,導(dǎo)致呼吸衰竭風(fēng)險(xiǎn)增加泳梆。可以說(shuō),纖維化微環(huán)境的機(jī)械化既是纖維化進(jìn)展的結(jié)果,也是誘因榜掌。值得注意的是,雖然目前IPF的治療策略主要集中在調(diào)節(jié)生化信號(hào)上,但解決機(jī)械力改變對(duì)肺機(jī)械微環(huán)境造成的實(shí)質(zhì)性破壞問(wèn)題更為關(guān)鍵优妙。
圖1 ZDFPR NPs制備及IPF治療示意圖(摘自Advanced Materials)
該研究使用沸石咪唑酸鹽框架8(ZIF-8)構(gòu)建了一種納米顆粒ZDFPR NPs,以解決IPF中肺機(jī)械微環(huán)境失調(diào)的問(wèn)題,促進(jìn)肺泡上皮重塑并減輕AECIIs中的機(jī)械壓力,改善肌成纖維細(xì)胞機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)中的惡性相互作用。生物相容性ZIF-8負(fù)載了治療藥物7,8-二羥基黃酮(7,8-DHF)和fasudil(FSD),外層包裹聚多巴胺(PDA)并用環(huán)(RGDfC)肽(RGD)修飾,靶向富含整合素-αvβ6的受損AECIIs和肌成纖維細(xì)胞憎账。對(duì)博來(lái)霉素(BLM)誘導(dǎo)的纖維化小鼠進(jìn)行霧化給藥后,ZDFPR NPs響應(yīng)pH變化釋放鋅離子并激活鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白8/沉默信息調(diào)節(jié)因子1(ZIP8/SIRT1)通路以修復(fù)AECII套硼。此外,7,8-DHF促使 AECIIs修復(fù)并分化為AECIs,并恢復(fù)正常肺泡間隙的機(jī)械微環(huán)境。Rho相關(guān)蛋白激酶(ROCK)抑制劑FSD破壞肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架,其對(duì)肌成纖維細(xì)胞的收縮性至關(guān)重要,同時(shí)抑制肌成纖維細(xì)胞內(nèi)的機(jī)械敏感信號(hào)傳導(dǎo)并破壞ECM和肌成纖維細(xì)胞之間的惡性相互作用胞皱。機(jī)械微環(huán)境中,ZDFPR NPs同樣中斷了AECIIs和成纖維細(xì)胞之間的病理通訊邪意。因此,ZDFPR NPs可以調(diào)控受干擾的機(jī)械微環(huán)境,使其恢復(fù)正常的機(jī)械穩(wěn)態(tài),并提高IPF的治療效果。
參考消息:
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adma.202407661
