大多數(shù)成體器官中含有具再生能力的干細(xì)胞狰域，通常位于特定的生態(tài)位(亦稱壁龕, niche)中。干細(xì)胞的功能對于組織穩(wěn)態(tài)和損傷修復(fù)至關(guān)重要，而這依賴于其與生態(tài)位的相互作用衷敌。在衰老過程中大莫，干細(xì)胞的再生潛力和產(chǎn)生分化細(xì)胞的能力下降蛉腌，從而導(dǎo)致組織不完整甚至健康狀況的惡化。與衰老相關(guān)的變化包括干細(xì)胞靜息、分化維持能力的下降烙丛，有偏倚(bias)舅巷、克隆性擴(kuò)增的發(fā)生及生態(tài)位中免疫細(xì)胞的浸潤增強(qiáng)等。
成體內(nèi)的不同器官和組織——大腦河咽、心臟钠右、脈管、肝臟忘蟹、腸道飒房、肌肉等——具有截然不同的功能，并包含許多不同的細(xì)胞類型媚值。構(gòu)建每個組織器官的細(xì)胞類型受到更新?lián)Q代速率的影響狠毯。一些分化的細(xì)胞類型可以維持終生，例如大腦中的神經(jīng)元或心臟中的心肌細(xì)胞褥芒。其余一些分化的細(xì)胞類型不斷丟失并被迅速補(bǔ)充嚼松，例如紅細(xì)胞、單核細(xì)胞及皮膚和腸道的上皮細(xì)胞锰扶。具有快速更新頻率的細(xì)胞在很大程度上是由非诚仔铮活躍的干細(xì)胞（通常稱為“成體干細(xì)胞”或“組織干細(xì)胞”或“體干細(xì)胞”）所產(chǎn)生。 例如坷牛，位于骨髓中的造血干細(xì)胞 (HSC) 可以產(chǎn)生血液中的所有細(xì)胞罕偎，位于腸道隱窩中的腸干細(xì)胞 (ISC) 則產(chǎn)生排列在腸道內(nèi)的上皮細(xì)胞。相比之下漓帅，具有較低或非常低更新頻率的細(xì)胞（如神經(jīng)元和肌肉纖維）是由非常稀有的干細(xì)胞群體再生的锨亏。除了成體干細(xì)胞外，哺乳動物的性腺或至少雄性性腺還含有生殖系干細(xì)胞忙干，這些干細(xì)胞具有產(chǎn)生配子的獨特特性器予。
干細(xì)胞對組織穩(wěn)態(tài)起著至關(guān)重要的作用，它們由其所在的微環(huán)境（即“生態(tài)位”）進(jìn)行維持和調(diào)節(jié)捐迫，生態(tài)位形成了一個再生單元/區(qū)域乾翔。這些再生區(qū)域可以對損傷等環(huán)境刺激做出強(qiáng)烈反應(yīng)。 它們的功能也受到一些影響衰老的環(huán)境刺激影響施戴，如飲食和運(yùn)動反浓。
眾所周知，組織干細(xì)胞起源于其對應(yīng)的胚胎位置赞哗。盡管胚胎干細(xì)胞增殖非忱自颍活躍，但大多數(shù)組織干細(xì)胞的一個關(guān)鍵特征則是它們的靜息（quiescent）狀態(tài)肪笋。因此月劈，靜息的干細(xì)胞形成了一個特殊的“細(xì)胞庫”度迂，這些細(xì)胞可以被誘導(dǎo)增殖，可在衰老過程中用于組織再生和修復(fù)猜揪。
大多數(shù)成體干細(xì)胞的數(shù)量和功能隨著年齡的增長而下降。干細(xì)胞功能的年齡依賴性下降與組織功能/修復(fù)的惡化有關(guān)缔俄。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)、譜系追蹤和克隆分析等技術(shù)讓我們對衰老過程中干細(xì)胞的變化認(rèn)知地更加清晰：
衰老過程中成體干細(xì)胞產(chǎn)生committed后代的能力降低：例如器躏，在小鼠大腦中俐载，單細(xì)胞RNA-seq分析表明，在腦室下區(qū)（SVZ）和海馬的NSC生態(tài)位中登失，激活的神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）和神經(jīng)母細(xì)胞（后代）的數(shù)量隨著年齡的增長而減少遏佣。在血液中，衰老HSC產(chǎn)生的淋巴樣細(xì)胞較少揽浙，偏向于骨髓譜系状婶。在肌肉中，衰老和年輕肌肉干細(xì)胞（MuSC）的激活和分化軌跡不同馅巷，老年MuSC的動力學(xué)改變變慢膛虫。
衰老過程中靜息干細(xì)胞的異質(zhì)性逐漸增高：衰老過程中的干細(xì)胞異質(zhì)性可能是由于老年NSC對稱分裂的減少和不對稱分裂的增加導(dǎo)致。在大腦中钓猬，靜息的神經(jīng)干細(xì)胞數(shù)量隨著年齡增加而增加稍刀，但激活能力下降；一部分NSC進(jìn)入深度靜息敞曹，不再維持年輕時的較淺账月、可逆靜息。同樣地澳迫，肌肉干細(xì)胞隨著衰老進(jìn)入更深的靜息狀態(tài)局齿，伴隨激活能力的下降。
衰老過程中干細(xì)胞命運(yùn)的異常：干細(xì)胞可以進(jìn)入衰老或過度激活狀態(tài)橄登，或者進(jìn)行異常分化抓歼。異常激活伴隨著特定祖細(xì)胞的分化偏倚担平，如MuSCs的亞群變得更加“primed”（即趨向肌源性命運(yùn)），而其他則趨向纖維化狀態(tài)锭部。同樣地暂论，一些HSC在衰老過程中變得更傾向于骨髓祖細(xì)胞；在大腦中拌禾，老年祖細(xì)胞表現(xiàn)出較低的分化動力學(xué)取胎，并趨向于星形膠質(zhì)細(xì)胞命運(yùn)。
衰老過程中干細(xì)胞突變增加伴隨克隆性競爭：干細(xì)胞庫中的細(xì)胞異質(zhì)性導(dǎo)致干細(xì)胞之間競爭湃窍，人類中的示例為“克隆性造血”闻蛀，即一個或幾個HSC克隆隨著時間的推移不成比例地促進(jìn)血液生成。在克隆性造血中擴(kuò)增的干細(xì)胞通常在編碼表觀遺傳調(diào)節(jié)因子的基因中具有體細(xì)胞突變（如 DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3A(DNMT3A)）您市。克隆性造血增加了惡性腫瘤發(fā)展的風(fēng)險觉痛，是血液腫瘤發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)∫鹦荩克隆性擴(kuò)增也發(fā)生在其他組織薪棒，比如肌肉中也見報道，但其與衰老的關(guān)系還需進(jìn)一步研究榕莺。突變發(fā)生與克隆性擴(kuò)增的變異程度之間的關(guān)聯(lián)仍有待確定俐芯，包括結(jié)腸和肝臟在內(nèi)的幾種干細(xì)胞類型已被證明在衰老過程中以穩(wěn)定的速度獲得體細(xì)胞突變，這可能是通用的钉鸯，但需要動物模型來進(jìn)行研究與證明吧史。
衰老標(biāo)志物的積累：衰老過程中，干細(xì)胞積累了與衰老相關(guān)的特定轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組變化唠雕。轉(zhuǎn)錄譜的變化反映了細(xì)胞損傷和衰老標(biāo)志物的積累贸营。在肌肉中，衰老會導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄異質(zhì)性增加岩睁，尤其體現(xiàn)在影響干細(xì)胞-生態(tài)位互作的基因中钞脂；在皮膚中，干細(xì)胞也表現(xiàn)處轉(zhuǎn)錄變化笙僚，伴隨著細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蛋白表達(dá)的增加芳肌；在骨髓中，衰老的HSC也表現(xiàn)轉(zhuǎn)錄異質(zhì)性增加肋层，但含細(xì)胞黏附標(biāo)志物的一組標(biāo)志物始終隨衰老而上調(diào)亿笤，這可能也指示了炎癥狀態(tài)和偏倚分化。
總而言之栋猖，衰老干細(xì)胞的一個共同特征是它們產(chǎn)生功能性后代的能力降低净薛。然而，隨著年齡的增長蒲拉，增殖和分化能力的具體變化肃拜、衰退的時間和分子缺陷的類型可能因組織和年齡時間點而異痴腌。
最近的研究進(jìn)展揭示了不僅干細(xì)胞本身剥悟，其生態(tài)位細(xì)胞（除干細(xì)胞之外）和生態(tài)位環(huán)境及其物理特性也隨著衰老而變化。
衰老過程中生態(tài)位細(xì)胞的年齡依賴性變化：單細(xì)胞RNA-seq分析揭示了生態(tài)位組成的強(qiáng)烈變化（即干細(xì)胞本身以外的不同細(xì)胞類型的比例）以及衰老過程中特定生態(tài)位細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組變化曼库。例如区岗，在SVZ神經(jīng)源性生態(tài)位中，RNA-seq揭示了11種細(xì)胞類型的存在毁枯，包括內(nèi)皮細(xì)胞慈缔、小膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和周細(xì)胞种玛。衰老伴隨著這些生態(tài)位細(xì)胞的強(qiáng)烈轉(zhuǎn)錄變化藐鹤，如內(nèi)皮細(xì)胞（形成血管）和小膠質(zhì)細(xì)胞（大腦的免疫細(xì)胞），這與炎癥變化一致蒂誉。在肌肉中教藻，定量蛋白質(zhì)組學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)了組織的強(qiáng)烈變化，尤其是ECM成分的增加右锨。隨著年齡的增長，許多組織中的生態(tài)位細(xì)胞也會經(jīng)歷劇烈的轉(zhuǎn)錄組變化碌秸，這可能會間接損害干細(xì)胞的功能绍移。
干細(xì)胞生態(tài)位中不同類型免疫細(xì)胞的浸潤是衰老的一個關(guān)鍵標(biāo)志。研究表明讥电，T細(xì)胞在老年小鼠及人類的再生區(qū)浸潤蹂窖，衰老的大腦和其他組織中也觀察到克隆性擴(kuò)增的T細(xì)胞和B細(xì)胞的浸潤。相反恩敌，其他類型的免疫細(xì)胞瞬测，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，在老化皮膚中的數(shù)量減少纠炮，這可能導(dǎo)致這種再生生態(tài)位的組織調(diào)節(jié)失衡月趟。因此重要的是系統(tǒng)地識別存在于干細(xì)胞生態(tài)位中的免疫細(xì)胞，并確定它們的克隆擴(kuò)增是否是由于年齡特異性抗原的存在恢口。
可溶性因子和干細(xì)胞環(huán)境的年齡依賴性變化：干細(xì)胞周圍的環(huán)境也隨著年齡的增長而變化孝宗，許多可溶性因子（細(xì)胞因子、生長因子耕肩、代謝物和營養(yǎng)物質(zhì)）出現(xiàn)差異因妇。例如问潭，由于免疫細(xì)胞的浸潤、巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的活化婚被，以及衰老細(xì)胞的存在狡忙，NSC生態(tài)環(huán)境可能在衰老過程中變得急劇炎性。炎癥細(xì)胞因子址芯，包括干擾素和炎癥細(xì)胞因子（白細(xì)胞介素-33 (IL-33)和CXCL10）灾茁，在NSC生態(tài)環(huán)境中被上調(diào)。其他炎癥細(xì)胞因子是复，包括TNF删顶、轉(zhuǎn)化生長因子-β1 (TGF1β)、IL-6和IL-1β在老年骨髓（HSC生態(tài)位）中上調(diào)淑廊。
生態(tài)位生物物理特性的年齡依賴性變化：干細(xì)胞生態(tài)位在衰老過程中變得更加堅硬逗余，并且它們表現(xiàn)出ECM成分的劇烈變化。在老化的腦組織中觀察到硬度增加季惩；肌肉生態(tài)位中膠原蛋白曲折度的降低和剛度的增加與異常的MuSC分化有關(guān)录粱；皮膚中ECM蛋白增加，并伴隨有生態(tài)位變硬和毛干小型化画拾。
總之啥繁，隨著衰老，生態(tài)位環(huán)境可能變得更加發(fā)炎和僵硬青抛，這可能也導(dǎo)致了干細(xì)胞缺陷旗闽。
參考文獻(xiàn)：Brunet, A., Goodell, M.A. & Rando, T.A. Ageing and rejuvenation of tissue stem cells and their niches.?Nat Rev Mol Cell Biol?(2022). https://doi.org/10.1038/s41580-022-00510-w
