2020年屉更，來自瑞士洛桑大學(xué)的Johanna A Joyce團隊通過全面對比不同類型腫瘤的免疫微環(huán)境，展現(xiàn)了不同類型腦腫瘤的免疫浸潤特點乏悄，回答了幾個關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫微環(huán)境懸而未決的難題：
1.起源于大腦的腫瘤細(xì)胞對于免疫微環(huán)境的重塑作用是否異于從顱外病灶遷移過來的腫瘤悠瞬？
2.IDH突變是否會影響膠質(zhì)瘤腫瘤微環(huán)境？
3.不同的微環(huán)境成分是否會調(diào)控免疫細(xì)胞的激活狀態(tài)树碱？
流式細(xì)胞，RNA-seq和圖像分析揭示了大腦腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性
IDH突變對膠質(zhì)瘤的免疫微環(huán)境具有重要的影響
小膠質(zhì)細(xì)胞和單核起源的巨噬細(xì)胞展現(xiàn)了多層次涉茧，多方面的激活
1.腫瘤起源和IDH突變狀況影響了惡性腦腫瘤的免疫構(gòu)成
盡管作者早期的研究發(fā)現(xiàn)CD49D能夠?qū)⒅袠行∧z質(zhì)細(xì)胞和血源性的巨噬細(xì)胞區(qū)分赴恨，但是在不同腫瘤類型的髓系細(xì)胞中，作者發(fā)現(xiàn)CD49D并不能很好地將不同來源的髓系細(xì)胞進行準(zhǔn)確地區(qū)分伴栓，也提示了髓系細(xì)胞腫瘤特異性的表達模式伦连。
通過對免疫細(xì)胞組成成分的比較雨饺，作者得到了幾個結(jié)論：非腫瘤組織和IDH突變的膠質(zhì)瘤微環(huán)境主要以小膠質(zhì)細(xì)胞為主；IDH野生型膠質(zhì)瘤和某些轉(zhuǎn)移癌會存在血源性巨噬細(xì)胞的浸潤惑淳；絕大部分的轉(zhuǎn)移癌會有非常高比例的T細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的浸潤额港，并且在所有的樣本中，浸潤的淋巴細(xì)胞主要以NK細(xì)胞和B細(xì)胞為主歧焦。
主成分分析進一步揭示了CD4+和CD8+T細(xì)胞是轉(zhuǎn)移癌TME區(qū)分于膠質(zhì)瘤的重要特征移斩，并且黑色素瘤腦轉(zhuǎn)具有最高比例的淋巴細(xì)胞。
通過對TCGA bulk數(shù)據(jù)的解卷積運算绢馍，能夠證實小膠質(zhì)細(xì)胞MG在IDH突變膠質(zhì)瘤中富集向瓷，而血源性巨噬細(xì)胞MDM則主要在IDH野生型膠質(zhì)瘤中富集。
2.MG和MDM展現(xiàn)了多面多極的表型
作者比較了小膠質(zhì)細(xì)胞和單核起源的巨噬細(xì)胞舰涌，膠質(zhì)瘤和轉(zhuǎn)移癌中差異基因最為顯著的是在于單核起源的巨噬細(xì)胞猖任，反映了外來的免疫細(xì)胞在進入新環(huán)境后，其表型出現(xiàn)了顯著的變化瓷耙。
為了進一步探究在膠質(zhì)瘤和轉(zhuǎn)移癌同步上調(diào)的生物學(xué)過程朱躺，作者分析了小膠質(zhì)細(xì)胞和單核起源的巨噬細(xì)胞共同上調(diào)的基因，發(fā)現(xiàn)能夠共同富集在腫瘤微環(huán)境重塑（血管新生搁痛，缺氧）长搀，炎癥反應(yīng)（促炎，免疫排斥）鸡典，免疫細(xì)胞激活狀態(tài)源请。作者同時評估了不同組織中M1樣和M2樣巨噬細(xì)胞的功能狀態(tài)，提示腫瘤髓系細(xì)胞同時具有M1和M2的表征彻况。
作者發(fā)現(xiàn)IFN I信號在膠質(zhì)瘤和轉(zhuǎn)移癌的單核起源巨噬細(xì)胞巢钓、轉(zhuǎn)移癌的小膠質(zhì)細(xì)胞中富集，但是在膠質(zhì)瘤的小膠質(zhì)細(xì)胞中并沒有得到富集疗垛。
總之，這些髓系細(xì)胞展現(xiàn)了豐富的激活模式硫朦。
3.IDH突變與膠質(zhì)瘤巨噬細(xì)胞激活相關(guān)
作者進一步針對為什么在IDH突變和野生的腫瘤中贷腕，小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞占據(jù)的生態(tài)位會出現(xiàn)差異，空間染色的分布可以看到在血管周旁位置咬展，小膠質(zhì)細(xì)胞和單核起源巨噬細(xì)胞存在明顯的富集泽裳，對于Ivy GAP數(shù)據(jù)集的分析也可以看到，單核起源巨噬細(xì)胞在微血管區(qū)塊中會有明顯的富集破婆，這種富集同時與CD4+和CD8+的T細(xì)胞的富集共同存在涮总。
作者進一步比較了不同來源髓系細(xì)胞抗原提呈能力的差異，并且發(fā)現(xiàn)單核起源的巨噬細(xì)胞中HLA-DR的表達水平有顯著的提升祷舀，這種現(xiàn)象在IDH突變和野生的膠質(zhì)瘤中均有體現(xiàn)瀑梗，這些現(xiàn)象表明烹笔，可能是單核起源巨噬細(xì)胞啟動了腫瘤的免疫應(yīng)答，但是臨床上關(guān)于免疫檢查點抑制劑的臨床試驗提示這種免疫應(yīng)答的激活并不顯著抛丽。
作者比較了IDH野生型和突變型膠質(zhì)瘤中的小膠質(zhì)細(xì)胞和單核起源巨噬細(xì)胞谤职，因為這些細(xì)胞在膠質(zhì)瘤的免疫細(xì)胞中占主導(dǎo)。差異分析提示亿鲜，不同來源的髓系細(xì)胞在細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)蛋白的表達上存在一些差異允蜈，提示其在細(xì)胞外基質(zhì)組成方面發(fā)揮著重要的功能。而這些單核起源巨噬細(xì)胞表達的一些特征基因蒿柳，在預(yù)后預(yù)測方面也具有比較好的效果饶套。
通過使用之前報道的與免疫檢查點抑制劑抵抗相關(guān)的基因集的打分，作者提出垒探，是IDH野生型中的腫瘤相關(guān)髓系細(xì)胞和非免疫細(xì)胞介導(dǎo)了最初的ICB抵抗妓蛮。
4.免疫組成能夠全局地影響腫瘤微環(huán)境
通過自組織映射神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（SOM），作者獲得了6類基因表達模塊叛复，不同模塊在不同類型的腫瘤分布具有差異仔引，但是并未對其進一步功能展開闡述。
5.髓系細(xì)胞在轉(zhuǎn)移癌中具有特異表型
通過與膠質(zhì)瘤中髓系細(xì)胞轉(zhuǎn)錄表達譜進行比較褐奥，作者發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移癌中的小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞會有CSF2和IL23A等分子的高表達咖耘，這些表達模式提示，轉(zhuǎn)移癌可能從ICB的治療中獲益撬码。
轉(zhuǎn)移癌中小膠質(zhì)細(xì)胞和單核起源巨噬細(xì)胞表達模式的改變也存在差異儿倒，就趨化因子而言，小膠質(zhì)細(xì)胞儀CXCL5呜笑，CXCL8為主夫否，而單核起源巨噬細(xì)胞則會特征性地出現(xiàn)CCL13，CCL17叫胁，CCL18的上升凰慈，這些結(jié)果揭示了兩類髓系細(xì)胞在影響轉(zhuǎn)移癌促炎型的腫瘤微環(huán)境中具有不同的功能。
6.轉(zhuǎn)移癌中髓系細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能解析
總結(jié)
作為在2020年見刊的文章驼鹅，作者在更早之前就開始布局IDH突變型微谓，IDH野生型，以及腦轉(zhuǎn)移癌的免疫圖譜刻畫输钩，并最終積攢了幾十例臨床樣本并完成測序豺型，其學(xué)術(shù)格局可謂超然，最終的結(jié)果也為我們完整展現(xiàn)了不同類型腦腫瘤的特征买乃。
當(dāng)然姻氨，文章的諸多觀點仍然需要進一步的實驗驗證，實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化仍然任重而道遠(yuǎn)剪验。
