Nat Immu | CD8+ T細(xì)胞組織特異分化圖譜

原創(chuàng)?mumu?圖靈基因?2022-07-05 08:03?發(fā)表于江蘇

收錄于合集#前沿分子生物學(xué)機(jī)制

撰文：mumu

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該研究可通過各組織環(huán)境中異同的TRM細(xì)胞特征的圖譜，提高對組織定制的免疫反應(yīng)進(jìn)行“編程”的可行性栅表，促進(jìn)或調(diào)節(jié)炎癥的免疫細(xì)胞可能通過轉(zhuǎn)錄工程處理，以運(yùn)輸?shù)教囟ńM織中杯拐，在特定組織中保留和發(fā)揮作用。

2022年6月27日雏搂，加州大學(xué)圣地亞哥分校生物系的Ananda Goldrath教授在《Nature Immunology》上發(fā)表了一篇名為“Tissue-resident memory CD8+?T cells possess unique transcriptional, epigenetic and functional adaptations to different tissue environments”的文章藕施。組織駐留記憶T細(xì)胞(TRM細(xì)胞)提供保護(hù)性免疫，但特定的組織環(huán)境對TRM細(xì)胞分化和動態(tài)平衡的作用尚不清楚凸郑。在本研究中裳食，來自不同器官的小鼠CD8+?TRM細(xì)胞對病毒感染做出反應(yīng)的基因表達(dá)和基因組可及性的多樣性，揭示了共有的及組織特異性的轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳特征芙沥。腸和唾液腺中的TRM細(xì)胞表達(dá)轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β誘導(dǎo)的基因诲祸，并由持續(xù)的TGF-β信號維持，而脂肪而昨、腎臟和肝臟中的TRM細(xì)胞則不表達(dá)救氯。構(gòu)建轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)證實轉(zhuǎn)錄抑制因子Hic1是小腸TRM細(xì)胞分化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，并表明Hic1過表達(dá)促進(jìn)了TRM細(xì)胞的分化并保護(hù)其免受感染歌憨。該研究為了解CD8+TRM細(xì)胞如何適應(yīng)不同的組織環(huán)境提供了一個框架着憨，并確定了介導(dǎo)這些的組織特異性轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，為在易感染部位增強(qiáng)保護(hù)性記憶反應(yīng)提供了策略务嫡。

機(jī)體一旦發(fā)生感染甲抖，初始的CD8+T細(xì)胞被激活，隨后經(jīng)歷增殖和分化成為效應(yīng)細(xì)胞心铃，產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子并分泌細(xì)胞溶解顆粒准谚。黏附分子和趨化因子將激活的T細(xì)胞招募到感染組織中。隨著感染的清除去扣，病原體特異性T細(xì)胞群收縮柱衔，少量記憶T細(xì)胞保留在組織中，提供對再感染(TRM細(xì)胞)的長期愉棱、局部免疫唆铐。但獨特的組織環(huán)境對TRM細(xì)胞分化和功能的影響尚不清楚。

CD8+?T細(xì)胞在非淋巴組織中駐留所需的轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)對于維持其他免疫細(xì)胞群在非淋巴組織中也非常重要奔滑，包括固有淋巴樣細(xì)胞(ILCs)或链，自然殺傷(NK)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。因此档押，TRM細(xì)胞可能使用白細(xì)胞共享的共同轉(zhuǎn)錄模塊來建立和維持非淋巴組織中的駐留。闡明“核心”組織駐留計劃依賴于識別不同于循環(huán)T細(xì)胞的TRM細(xì)胞的共同特征，但這必然忽略了在不同非淋巴組織中出現(xiàn)的差異基因表達(dá)令宿。非淋巴組織中的T細(xì)胞面臨不同的營養(yǎng)可利用性叼耙、pH、氧分和細(xì)胞因子環(huán)境粒没，不同組織中TRM細(xì)胞表達(dá)差異的基因以及介導(dǎo)功能性組織適應(yīng)的基因已被確定筛婉。例如，皮膚癞松、脂肪和腸道TRM細(xì)胞不同地表達(dá)并依賴于特定的脂肪酸結(jié)合蛋白亞型爽撒，并且典型的TRM細(xì)胞標(biāo)記CD69和CD103的表達(dá)因組織而異，但CD8+TRM細(xì)胞的組織特異性基因表達(dá)程序還沒有得到全面的表征响蓉。

為了確定CD8+T細(xì)胞群在不同的組織環(huán)境中硕勿，響應(yīng)系統(tǒng)性病毒感染時，出現(xiàn)的基因表達(dá)和基因組可及性變化枫甲，該團(tuán)隊使用了RNA測序(RNA-SEQ)和高通量轉(zhuǎn)座酶可及染色質(zhì)分析(ATAC-SEQ)來自小腸源武、上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞(IEL)、腎臟想幻、肝臟粱栖、唾液腺(SG)、脂肪組織脏毯，以及脾和血液的細(xì)胞闹究。單細(xì)胞RNA-seq被用來區(qū)分TRM細(xì)胞群體普遍存在的組織特異性變化與共享的、異質(zhì)的TRM細(xì)胞群體豐度的差異食店。這些結(jié)果使得預(yù)測TRM細(xì)胞群體的組織特異性轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子成為可能渣淤。該研究發(fā)現(xiàn)，來自每個組織的CD8+?TRM細(xì)胞顯示出獨特的轉(zhuǎn)錄模塊和功能活性叛买，突顯了TRM細(xì)胞的廣泛特征可能并不總是從單個組織的研究中推斷而出的關(guān)鍵觀點砂代，并建立了理解TRM細(xì)胞分化的器官特異性轉(zhuǎn)錄調(diào)控的框架。

由淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)膜腦膜炎病毒(LCMV)阿姆斯特朗感染小鼠率挣，并在小鼠體內(nèi)廣泛的組織中產(chǎn)生CD8+?TRM細(xì)胞后刻伊，通過RNA-seq分析TRM細(xì)胞數(shù)據(jù)。結(jié)果表明椒功，各個組織（小腸捶箱、上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞、腎臟动漾、肝臟丁屎、唾液腺、脂肪組織旱眯，以及脾和血液）中的TRM細(xì)胞表現(xiàn)出共有的和組織特有的基因表達(dá)程序晨川。也就是說证九，對同一感染做出反應(yīng)的TRM細(xì)胞擁有共享的和組織特異性的基因表達(dá)程序，并為研究如何建立這一獨特且組織需求相關(guān)的關(guān)鍵保護(hù)細(xì)胞群提供了基礎(chǔ)共虑。

TRM細(xì)胞表現(xiàn)出組織間和組織內(nèi)的異質(zhì)性愧怜。首先為了解決組織內(nèi)的異質(zhì)性，該團(tuán)隊使用scRNA-seq來分析循環(huán)和TRM細(xì)胞群妈拌。雖然在肝臟的IV?P14細(xì)胞中CD69+細(xì)胞的頻率很低拥坛，但這些細(xì)胞出現(xiàn)了聚集；另一邊在來自唾液腺和上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞的TRM細(xì)胞中尘分，相同的CD103表達(dá)并沒有導(dǎo)致它們的聚集猜惋。因此，組織來源是影響TRM細(xì)胞基因表達(dá)的最重要因素培愁。同時著摔，對不同組織來源的TRM細(xì)胞scRNA-seq分析結(jié)果表明，雖然細(xì)胞內(nèi)分子和表面受體(如CD103竭钝、CD69和IL-18受體)有明確的開關(guān)表達(dá)或異質(zhì)性梨撞，但來自特定組織的TRM細(xì)胞在總體基因表達(dá)上相對相似。

TGF-β在皮膚香罐、小腸卧波、唾液腺和腎臟等不同組織中的TRM細(xì)胞的形成中起重要作用，也在CD103的上調(diào)中發(fā)揮直接作用庇茫。為了深入了解TGF-β可能在動態(tài)平衡期間塑造TRM細(xì)胞基因表達(dá)的組織范圍港粱，該團(tuán)隊基于TGF-β體外處理CD8+T細(xì)胞的基礎(chǔ)上，使用已發(fā)表的TGF-β基因表達(dá)特征旦签，尋找豐富TGF-β信號查坪。結(jié)果表明TGF-β評分高的細(xì)胞主要見于上皮淋巴細(xì)胞和唾液腺，且小腸和唾液腺中的TRM細(xì)胞需要持續(xù)的TGF-β信號宁炫。

利用基因表達(dá)和染色質(zhì)可及性數(shù)據(jù)偿曙，PageRank算法確定已知的TRM細(xì)胞調(diào)控因子，如AhR羔巢、Blimp1和Nr4a1望忆，以及轉(zhuǎn)錄抑制因子Hic1是預(yù)測小腸TRM細(xì)胞差異基因表達(dá)的頂級調(diào)控因子之一。發(fā)現(xiàn)Hic1的表達(dá)調(diào)節(jié)TRM細(xì)胞的形成竿秆，特別在小腸中启摄。Hic1的缺失不會阻止T細(xì)胞進(jìn)入小腸，但會導(dǎo)致小腸中TRM細(xì)胞的存留缺陷和腎臟TRM細(xì)胞的部分喪失幽钢。

而Hic1的過表達(dá)則導(dǎo)致小腸中TRM細(xì)胞的聚集增加歉备。Hic1的過度表達(dá)導(dǎo)致唾液腺中已建立的TRM細(xì)胞顯著減少，表明對一個組織的適應(yīng)可能會破壞另一個環(huán)境中的TRM細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)匪燕。Hic1介導(dǎo)了P2RX7表達(dá)的變化蕾羊。Hic1過表達(dá)的CD8+TRM細(xì)胞中喧笔，P2 RX7的表達(dá)高于對照組，而Hic1基因敲除后龟再，P2 RX7的表達(dá)降低溃斋，提示Hic1可能調(diào)節(jié)對小腸環(huán)境的適應(yīng)。提示吸申，組織環(huán)境可能提供轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)的額外重塑，從而促進(jìn)對特定組織的適應(yīng)享甸。

本研究顯示不同組織中TRM細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳學(xué)程序截碴，包括廣泛共享的組織駐留和組織特異性特征。從結(jié)果觀察到TRM細(xì)胞群體中的差異蛉威，包括已知的對TRM細(xì)胞的生成和功能至關(guān)重要的基因的差異表達(dá)和依賴日丹，并確定了以前未知的組織特異性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。強(qiáng)調(diào)了具有相同抗原特異性的TRM細(xì)胞對一系列組織環(huán)境的廣泛功能蚯嫌、轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳適應(yīng)哲虾，從而建立了一個框架，用于識別影響特定器官內(nèi)TRM細(xì)胞群的靶點择示，以加強(qiáng)治療策略束凑。

教授介紹

Ananda Goldrath是加州大學(xué)生物學(xué)系分子生物學(xué)系的教授，她的研究探索了記憶?T?細(xì)胞分化的機(jī)制基礎(chǔ)栅盲，并將其作為一種策略汪诉，對免疫系統(tǒng)進(jìn)行編程，以應(yīng)對組織中的病原體或惡性腫瘤谈秫。由于T細(xì)胞導(dǎo)航免疫反應(yīng)并成為長壽記憶T細(xì)胞時扒寄，轉(zhuǎn)錄和信號事件能夠調(diào)節(jié)其生存和分化，通過識別轉(zhuǎn)錄和信號事件拟烫，了解CD8+?T細(xì)胞免疫記憶的產(chǎn)生和維持機(jī)制该编。其多篇高質(zhì)量研究成果已在《Nature》、《Cell》等國際著名期刊及其子刊上發(fā)表硕淑。

參考文獻(xiàn)

Crowl, J.T., Heeg, M., Ferry, A. et al. Tissue-resident memory CD8+ T cells possess unique transcriptional, epigenetic and functional adaptations to different tissue environments. Nat Immunol (2022).?https://doi.org/10.1038/s41590-022-01229-8