Nat Comm | 機械運動的肺泡芯片揭示呼吸對先天免疫反應(yīng)的作用
圖靈基因?圖靈基因?2022-05-07 07:03
收錄于合集#前沿分子生物學技術(shù)
伴隨呼吸的肺部不斷伸展和放松的模式不僅僅是允許基本的肺部功能，它還能產(chǎn)生針對入侵病毒的免疫反應(yīng)。一個研究小組利用復(fù)制肺泡結(jié)構(gòu)和功能的人肺芯片發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用模擬呼吸運動的機械力可以通過激活保護性的先天免疫反應(yīng)來抑制流感病毒的復(fù)制。他們還發(fā)現(xiàn)了幾種藥物名秀，可以減少感染肺泡芯片中炎性細胞因子的產(chǎn)生，這可能有助于治療肺部過度炎癥。
“這項研究證明了呼吸運動對人類肺功能的重要性哟沫，包括對感染的免疫反應(yīng)，并表明我們的人類肺泡芯片可用于模擬肺部深處的這些反應(yīng)锌介，那里的感染往往更嚴重嗜诀，并導致住院治療和死亡】谆觯”Wyss研究所技術(shù)開發(fā)研究員Haiqing Bai博士說隆敢，“該模型還可用于臨床前藥物測試，以確保候選藥物確實能減少功能性人類肺組織中的感染和炎癥崔慧》餍”
這項研究發(fā)表在《Nature Communications》上的一篇題為“Mechanical control of innate immune responses against viral infection revealed in a human lung alveolus chip”的論文中。
Bai在肺泡芯片中重建了流感感染惶室，以便研究小組可以研究這些深肺空間如何產(chǎn)生針對病毒入侵者的免疫反應(yīng)温自。Bai和他的團隊首先在器官芯片的兩個平行微流控通道中排列了不同類型的活人體細胞——上部通道中的肺泡細胞和下部通道中的肺血管細胞玄货，以重建人體氣囊與其血液輸送毛細血管之間的界面。為了模擬肺泡在人肺中所經(jīng)歷的情況悼泌，將由肺泡細胞排列的通道充滿空氣松捉，同時將血管通道灌注含有通常通過血液輸送的營養(yǎng)物質(zhì)的流動培養(yǎng)基。通道被一層多孔膜隔開馆里，允許分子在通道之間流動隘世。
當研究小組通過將病毒引入空氣通道來用H3N2流感病毒感染肺泡芯片時，他們觀察到流感感染的幾個已知標志的發(fā)展鸠踪，包括細胞間連接的破壞丙者、細胞死亡增加25%以及細胞修復(fù)程序的啟動。感染還導致血管通道中多種炎性細胞因子的水平高得多慢哈，包括III型干擾素（IFN-III）蔓钟，這是一種抵御病毒感染的天然防御措施，在體內(nèi)流感感染研究中也被激活卵贱。
此外滥沫，受感染芯片的血管細胞表達了更高水平的粘附分子，這使得灌注培養(yǎng)基中的包括B細胞键俱、T細胞和單核細胞在內(nèi)的免疫細胞能夠附著在血管壁上兰绣，以幫助抵抗感染。這些結(jié)果證實编振，肺泡芯片對H3N2產(chǎn)生了免疫反應(yīng)缀辩，重現(xiàn)了感染流感病毒的人類患者肺部發(fā)生的情況。
然后踪央，研究小組在沒有機械呼吸動作的情況下進行了同樣的實驗臀玄。令他們驚訝的是，與靜態(tài)芯片相比畅蹂，暴露于呼吸運動的芯片在其肺泡通道中的病毒mRNA減少了50%健无，炎癥細胞因子水平顯著降低。遺傳分析表明液斜，機械應(yīng)變激活了與免疫防御和多個抗病毒基因相關(guān)的分子途徑累贤，當周期性拉伸停止時，這些激活被逆轉(zhuǎn)少漆。
“這是我們最出人意料的發(fā)現(xiàn)臼膏，單是機械應(yīng)力就可以在肺部產(chǎn)生先天免疫反應(yīng)∈舅穑”前Wyss技術(shù)開發(fā)研究員渗磅、現(xiàn)為中國深圳先進技術(shù)研究院教授的Longlong Si博士說。
科學家們知道，有時肺部會承受超過5%的壓力始鱼，例如慢性阻塞性肺猜畚 （COPD）或當患者使用機械呼吸機時，他們將壓力增加到10%风响，以觀察會發(fā)生什么。較高的菌株導致先天免疫反應(yīng)基因和過程的增加丹禀，包括幾種炎癥細胞因子状勤。
“由于更高的應(yīng)變水平導致更多的細胞因子產(chǎn)生，這可能解釋了為什么患有慢性阻塞性肺病等肺部疾病的患者會遭受慢性炎癥双泪，以及為什么使用大容量呼吸機的患者有時會出現(xiàn)呼吸機引起的肺損傷持搜。”Si解釋說焙矛。
然后葫盼，科學家們進一步比較了應(yīng)變和靜態(tài)肺泡芯片中細胞中的RNA，以確定呼吸運動是如何產(chǎn)生免疫反應(yīng)的村斟。他們發(fā)現(xiàn)了一種鈣結(jié)合蛋白S100A7贫导，該蛋白在靜態(tài)芯片中未檢測到，但在應(yīng)變芯片中高度表達蟆盹，表明其產(chǎn)生是由機械拉伸誘導的孩灯。他們還發(fā)現(xiàn)，S100A7表達的增加上調(diào)了與先天性免疫反應(yīng)有關(guān)的許多其他基因逾滥，包括多種炎性細胞因子峰档。
S100A7是已知與細胞膜上一種叫做晚期糖基化終產(chǎn)物受體（RAGE）的蛋白質(zhì)結(jié)合的幾種相關(guān)分子之一。RAGE在肺中的表達比在人體任何其他器官中的表達更高寨昙，并且被認為是幾種肺部疾病的主要炎癥介質(zhì)讥巡。藥物azeliragon是一種已知的RAGE抑制劑，因此科學家們通過應(yīng)變肺泡芯片的血管通道灌注azeliragon 48小時舔哪，然后用H3N2病毒感染芯片欢顷。這種預(yù)處理防止了他們在未經(jīng)處理的芯片中觀察到的細胞因子風暴樣反應(yīng)。
基于這一結(jié)果尸红，研究小組隨后用H3N2感染應(yīng)變肺泡芯片吱涉，并在感染后兩小時以治療劑量給藥azeliragon。這種方法顯著阻斷了炎性細胞因子的產(chǎn)生外里，當他們將抗病毒藥物molnupiravir（最近被批準用于COVID-19患者）添加到治療方案中時怎爵，這種效果進一步增強。
這些結(jié)果引起了Cantex Pharmaceuticals的注意盅蝗，該公司擁有azeliragon的專利權(quán)鳖链，并有意將其用于治療炎癥性疾病。部分基于Wyss團隊在Alveolus Chips方面的工作，Cantex于2022年初授權(quán)azeliragon用于治療COVID-19和其他炎癥性肺病芙委。鑒于該藥物在之前的III期臨床試驗中良好的安全記錄逞敷，該公司已申請FDA批準在COVID-19患者中開始II期試驗，并計劃隨后針對包括COPD和激素抵抗性哮喘在內(nèi)的其他疾病進行額外的II期試驗灌侣。
