前顆粒蛋白(PGRN)在支氣管哮喘和各種免疫細(xì)胞的功能中起著關(guān)鍵作用棠众。然而,PGRN影響B(tài)細(xì)胞受體(BCR)信號(hào)傳導(dǎo)和免疫球蛋白E(IgE)產(chǎn)生的機(jī)制尚不完全清楚。
2024年10月16日,華中科技大學(xué)劉超紅衍菱、遵義醫(yī)科大學(xué)杜作晨撩幽、何志旭共同通訊在Advanced Science?在線發(fā)表題為“PGRN Inhibits Early B-cell Activation and IgE Production Through the IFITM3-STAT1 Signaling Pathway in Asthma”的研究論文镀裤。該研究旨在闡明PGRN影響B(tài)CR信號(hào)傳導(dǎo)、B細(xì)胞分化和IgE產(chǎn)生的分子機(jī)制僚害。
采用PGRN敲除小鼠模型以及流式細(xì)胞術(shù)硫椰、骨髓嵌合小鼠模型的建立、全內(nèi)反射熒光(TIRF)和蛋白質(zhì)印跡(WB)分析等技術(shù)來(lái)研究PGRN與B細(xì)胞生物學(xué)各個(gè)方面之間的聯(lián)系萨蚕。研究發(fā)現(xiàn),小鼠體內(nèi)缺乏PGRN會(huì)改變外周B細(xì)胞亞群,以細(xì)胞內(nèi)在方式促進(jìn)IgE類別轉(zhuǎn)換,并影響B(tài)細(xì)胞亞群靶草。此外,PGRN通過(guò)調(diào)節(jié)BCR信號(hào)通路、代謝過(guò)程和肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架在B細(xì)胞早期活化過(guò)程中調(diào)節(jié)B細(xì)胞功能岳遥。值得注意的是,PGRN缺乏會(huì)導(dǎo)致NP特異性抗體產(chǎn)生減少奕翔。此外,研究發(fā)現(xiàn)PGRN通過(guò)PGRN-IFITM3-STAT1信號(hào)通路抑制B細(xì)胞活化和IgE產(chǎn)生。該研究結(jié)果為支氣管哮喘的靶向治療提供了新策略,突出了PGRN在B細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和IgE產(chǎn)生中的關(guān)鍵作用浩蓉。
哮喘是一種影響全球兒童的常見(jiàn)呼吸道疾病派继。其主要臨床癥狀是呼吸道炎癥和反應(yīng)性增加,其中幾種免疫細(xì)胞在哮喘進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用。值得注意的是,B細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生特定抗體,特別是免疫球蛋白E(IgE),在哮喘的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用捻艳。通過(guò)B細(xì)胞受體(BCR)信號(hào)通路對(duì)B細(xì)胞的初始刺激會(huì)觸發(fā)B細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的體液免疫反應(yīng),這與IgE的產(chǎn)生密切相關(guān)驾窟。鑒于IgE驅(qū)動(dòng)的過(guò)程在哮喘的發(fā)作和加重中都起著關(guān)鍵作用,了解BCR激活的初步階段及其對(duì)IgE相關(guān)哮喘的影響至關(guān)重要。BCR是一種在B細(xì)胞表面表達(dá)的跨膜受體,由識(shí)別特定抗原表位的膜結(jié)合免疫球蛋白組成认轨。當(dāng)抗原與BCR結(jié)合時(shí),它們會(huì)誘導(dǎo)結(jié)構(gòu)改變,從而導(dǎo)致內(nèi)部信號(hào)分子(如Lyn绅络、Syk和布魯頓酪氨酸激酶(Btk))的募集和刺激。這些激酶作用于必需的信號(hào)元件,啟動(dòng)后續(xù)通路的激活,特別是磷酸肌醇3-激酶(PI3K)和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)級(jí)聯(lián)嘁字。隨后,B細(xì)胞活化會(huì)導(dǎo)致多種事件,包括克隆擴(kuò)增恩急、類別轉(zhuǎn)換重組以及B細(xì)胞分化為抗體分泌漿細(xì)胞或記憶B細(xì)胞。在哮喘的情況下,B細(xì)胞的早期激活為抗原特異性IgE的產(chǎn)生奠定了基礎(chǔ)纪蜒。過(guò)敏原與活化的B細(xì)胞之間的相互作用導(dǎo)致B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞,從而產(chǎn)生和分泌IgE衷恭。反過(guò)來(lái),IgE又與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面的高親和力IgE受體(FcεRI)結(jié)合,為隨后的過(guò)敏反應(yīng)做好準(zhǔn)備。了解早期BCR激活的復(fù)雜性對(duì)于闡明IgE介導(dǎo)的哮喘的機(jī)制至關(guān)重要纯续。通過(guò)破譯控制這一過(guò)程的關(guān)鍵分子事件,可以確定干預(yù)和調(diào)節(jié)B細(xì)胞反應(yīng)的新治療靶點(diǎn),從而可能為管理和治療兒童哮喘提供創(chuàng)新方法随珠。IFITM3(干擾素誘導(dǎo)跨膜蛋白3)在先天免疫系統(tǒng)中起著至關(guān)重要的作用,主要因其抑制病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞并在宿主細(xì)胞內(nèi)復(fù)制的有效性而聞名。它還在B細(xì)胞的早期激活中發(fā)揮重要作用,特別是在BCR信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)中杆烁。IFITM3充當(dāng)PIP3的支架,放大PI3K信號(hào),這對(duì)B細(xì)胞功能至關(guān)重要牙丽。這一事件影響B(tài)細(xì)胞的激活、增殖兔魂、抗原反應(yīng)和細(xì)胞粘附。同時(shí),STAT1(信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子1)是IFITM3的重要下游信號(hào)分子,它在B細(xì)胞激活和功能調(diào)節(jié)中也起著關(guān)鍵作用举娩。STAT1–/–小鼠的存在表明可能參與IgE調(diào)節(jié),因?yàn)檫@些小鼠表現(xiàn)出改變的免疫反應(yīng)析校。然而,IFITM3-STAT1通路對(duì)IgE產(chǎn)生和過(guò)敏反應(yīng)的直接影響仍未得到證實(shí)构罗。
示意圖(圖源自Advanced Science?)前顆粒蛋白(PGRN)也稱為顆粒蛋白上皮蛋白前體或PC細(xì)胞衍生生長(zhǎng)因子,是一種多功能糖蛋白,參與各種生物過(guò)程,包括細(xì)胞生長(zhǎng)、存活和炎癥智玻。其多效性在炎癥疾病中引起了廣泛關(guān)注遂唧。研究表明,PGRN在塑造免疫反應(yīng)和協(xié)調(diào)炎癥過(guò)程方面起著關(guān)鍵作用,這使得PGRN成為研究哮喘根本原因的引人注目的焦點(diǎn)。除了哮喘之外,PGRN在其他各種炎癥疾病中的作用也得到了深入探索,包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎吊奢、炎癥性腸病和與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的疾病盖彭。在這些情況下,PGRN表現(xiàn)出促炎和抗炎活性,強(qiáng)調(diào)了其在免疫調(diào)節(jié)中的多方面和特定環(huán)境的作用。關(guān)于PGRN在哮喘中的具體作用,新興研究已經(jīng)開(kāi)始闡明其潛在的參與页滚。最近的研究表明,PGRN表達(dá)水平在哮喘患者的支氣管組織中發(fā)生了改變,表明其與疾病的發(fā)展和嚴(yán)重程度有關(guān)召边。此外,PGRN與各種免疫細(xì)胞(包括嗜酸性粒細(xì)胞和T細(xì)胞)的相互作用與哮喘氣道炎癥和高反應(yīng)性的調(diào)節(jié)有關(guān)。由于B細(xì)胞在IgE產(chǎn)生中起著核心作用,研究PGRN和BCR信號(hào)之間的相互作用可能為控制IgE介導(dǎo)的哮喘的機(jī)制提供關(guān)鍵見(jiàn)解裹驰。闡明PGRN通過(guò)BCR信號(hào)調(diào)節(jié)B細(xì)胞反應(yīng)的潛在機(jī)制可能導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)旨在減輕兒童哮喘中IgE相關(guān)過(guò)敏反應(yīng)的新型治療策略隧熙。為了研究PGRN在哮喘發(fā)病機(jī)制中的作用,作者利用PGRN敲除(PGRN KO)小鼠進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。作者的研究結(jié)果表明,PGRN積極參與調(diào)節(jié)B細(xì)胞分化幻林、通過(guò)BCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)行的早期B細(xì)胞活化以及細(xì)胞骨架重排,最終調(diào)節(jié)B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)贞盯。值得注意的是,作者的研究揭示了PGRN影響哮喘相關(guān)過(guò)程的重要機(jī)制。作者發(fā)現(xiàn)PGRN可以通過(guò)IFITM3/STAT1信號(hào)通路抑制IgE(一種重要的過(guò)敏反應(yīng)介質(zhì))的產(chǎn)生沪饺。PGRN對(duì)IgE合成的抑制表明其有可能成為IgE驅(qū)動(dòng)哮喘的新治療靶點(diǎn)躏敢。通過(guò)揭示核心分子過(guò)程,作者更深入地了解了IgE驅(qū)動(dòng)哮喘的發(fā)病機(jī)制,并為開(kāi)發(fā)特定治療方法提出了有希望的方向。作者的發(fā)現(xiàn)具有巨大的潛力,可以為IgE驅(qū)動(dòng)哮喘患者開(kāi)辟替代治療方法,最終目標(biāo)是減少疾病影響并改善這些患者的生活質(zhì)量整葡。
參考消息:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202403939
