Nature | AI發(fā)現(xiàn)促進(jìn)腸道炎癥的環(huán)境因素

原創(chuàng)?珍奇?圖靈基因?2022-11-07 11:12?發(fā)表于江蘇

收錄于合集#前沿生物大數(shù)據(jù)分析

撰文：珍奇

IF：69.604

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本研究描述了一種綜合的系統(tǒng)方法，結(jié)合公開的數(shù)據(jù)庫、斑馬魚的化學(xué)篩選蛮放、機器學(xué)習(xí)和小鼠臨床前模型來確定控制腸道炎癥的環(huán)境因素烫饼。這種方法確定了除草劑丙酰胺小腸和大腸的炎癥作用的影響蜀撑。此外闯两，研究者表明丙酰胺通過AHR-NF-κB-C/EBPβ信號軸在T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞中發(fā)揮作用，促進(jìn)腸道炎癥蟹地。

全基因組關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)確定了與炎癥性腸彩诜（IBD）相關(guān)的風(fēng)險位點或悲。然而，由于缺乏系統(tǒng)研究的平臺堪唐，與IBD相關(guān)的環(huán)境因素及其影響疾病的機制的識別一直受到阻礙巡语。

2022年10月20日，哈佛醫(yī)學(xué)院Francisco J. Quintana課題組于《Nature》雜志上發(fā)表了一篇名為“Identification of environmental factors that promote intestinal inflammation”的研究性文章淮菠。他們開發(fā)了一條機器學(xué)習(xí)管道男公，以識別IBD以及潛在的其他炎癥性疾病的環(huán)境因素和發(fā)病機制。

機器學(xué)習(xí)方法已用于建立化學(xué)品生物活性的預(yù)測模型合陵。為了在ToxCast數(shù)據(jù)庫中確定更多調(diào)節(jié)腸道炎癥的環(huán)境化學(xué)品枢赔，研究者使用了一種基于訓(xùn)練集的機器學(xué)習(xí)方法，該訓(xùn)練集包括13種促進(jìn)腸道炎癥的化學(xué)品拥知、4種改善腸道炎癥的化學(xué)品和13種在最初的斑馬魚篩選中沒有效果的代表性化學(xué)品踏拜。隨后他們使用Kruskal-Wallis測試來確定ToxCast的生物測定，它能分辨出訓(xùn)練集中促進(jìn)IBD低剔、改善IBD和無影響的化學(xué)品速梗，確定16個生物測定肮塞，并將其定義為IBD生物活性特征。在這個IBD生物活性特征的基礎(chǔ)上镀琉，他們建立了一個隨機森林（RF）模型來識別ToxCast數(shù)據(jù)庫中預(yù)測會惡化腸道炎癥的新增化學(xué)品峦嗤，并使用重啟隨機游走算法（RWR）對它們進(jìn)行排名蕊唐。

為了確定丙酰胺在哺乳動物中的免疫調(diào)節(jié)機制屋摔，他們首先使用了TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠模型。使用RNA測序分析（RNA-seq）替梨，他們檢測到在丙酰胺處理的TNBS小鼠的結(jié)腸中钓试，促炎癥途徑生物標(biāo)記物表達(dá)的上升，其中包括與白細(xì)胞外滲副瀑、整合素信號和NF-κB激活有關(guān)的途徑弓熏。對RNA-seq數(shù)據(jù)集的上游調(diào)節(jié)物的分析發(fā)現(xiàn)，AHR對NF-κB驅(qū)動的C/EBPβ的抑制減少糠睡，是介導(dǎo)丙酰胺誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄效應(yīng)的候選機制挽鞠。事實上，qPCR驗證研究檢測到Rela（編碼NF-κB的p65亞基）和Cebpb的表達(dá)增加狈孔，以及固有層單核細(xì)胞（LPMCs）中促炎癥的Tnf信认、Il1b、Il23和Il6的上調(diào)均抽。

轉(zhuǎn)錄因子AHR調(diào)節(jié)腸道平衡和炎癥嫁赏，并抑制NF-κB的激活∮突樱基于丙酰胺處理小鼠的DC細(xì)胞和T細(xì)胞中檢測到的AHR信號減少和NF-κB活化增加潦蝇，他們研究了丙酰胺對AHR的影響。在報告試驗中深寥，丙酰胺減少了FICZ誘導(dǎo)的AHR激活攘乒，但沒有干擾核受體RARα或PPARα的激活。此外惋鹅，丙酰胺抑制了FICZ誘導(dǎo)的AHR靶基因Cyp1a1和Cyp1b1在人類和小鼠初級DCs和T細(xì)胞中的表達(dá)持灰。事實上，在無細(xì)胞結(jié)合試驗中负饲，丙酰胺減少了配體3H-TCDD與小鼠和人類AHR的結(jié)合堤魁。

為了評估丙酰胺對體內(nèi)AHR信號的影響，他們使用了攜帶Ahrd等位基因的小鼠（AHRd小鼠）返十，它含有減少其與生理配體相互作用的突變妥泉。與報道的AHR在TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎中的保護(hù)作用一致，AHRd小鼠顯示TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎惡化洞坑，結(jié)腸中IFNγ+CD4+和IL-17+CD4+T細(xì)胞增加盲链，CD4+T細(xì)胞和DC細(xì)胞中促炎癥分子表達(dá)上調(diào)，而丙沙胺不會使其惡化。此外刽沾，AHRd?CD4+T細(xì)胞和DCs顯示NF-κB p65亞基的磷酸化增加本慕，這種p65磷酸化的增加并沒有被丙酰胺促進(jìn)〔嗬欤總之锅尘，這些發(fā)現(xiàn)表明丙酰胺干擾了AHR對NF-κB激活的抑制作用。

先前的轉(zhuǎn)錄分析確定NF-κB驅(qū)動的C/EBPβ信號是丙酰胺促炎作用的候選媒介布蔗。丙酰胺以NF-κB依賴性的方式上調(diào)DC的Cebpb表達(dá)藤违；用FICZ激活A(yù)HR會降低Cebpb的表達(dá)，而從AHRd小鼠分離的DC則顯示出更高的Cebpb表達(dá)纵揍。值得注意的是顿乒，從AHRd小鼠分離的CD4+T細(xì)胞也顯示出較高的Cebpb表達(dá)。丙吡胺以C/EBPβ依賴性的方式促進(jìn)了LPS激活的小鼠脾臟和骨髓來源的樹突狀細(xì)胞（BMDCs）以及人類DC細(xì)胞中Il1b泽谨、Tnf和Il23的表達(dá)璧榄。

為了研究C/EBPβ在腸道炎癥期間在DCs中表達(dá)的作用，他們建立了具有C/EBPβ缺陷的經(jīng)典DCs（cDCs）小鼠嵌合體吧雹。C/EBPβ在CDC中的缺失導(dǎo)致了TNBS誘導(dǎo)結(jié)腸炎的改善骨杂。緊接著他們在在野生型DC和Cebpb-/-DC小鼠中檢測到類似的cDC1和cDC2數(shù)量，但在scRNA-seq分析中吮炕，C/EBPβ缺陷的DC顯示出促炎癥途徑的激活減少腊脱。此外，他們還檢測到Cebpb-/-DC小鼠結(jié)腸中的TH1和TH17細(xì)胞數(shù)量減少龙亲。這些發(fā)現(xiàn)表明陕凹，AHR-NF-κB-C/EBPβ信號在DCs中調(diào)節(jié)TNBS誘導(dǎo)的腸道炎癥。

EPA Tox-Cast數(shù)據(jù)庫中對丙酰胺誘導(dǎo)的途徑進(jìn)行了網(wǎng)絡(luò)分析鳄炉，確定VCAM-1是丙酰胺的一個潛在靶點杜耙。VCAM-1介導(dǎo)T細(xì)胞對血管內(nèi)皮的粘附，它在內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)以NF-κB依賴的方式被促炎性細(xì)胞因子如TNF和IL-1β29誘導(dǎo)拂盯。NF-κB的激活促進(jìn)了TH1和TH17細(xì)胞的分化佑女，但C/EBPβ在這一過程中的作用還不清楚。為了評估C/EBPβ在控制結(jié)腸源性T細(xì)胞中的作用谈竿，他們用野生型或C/EBPβ缺陷的T細(xì)胞重組了RAG1缺陷的小鼠团驱，并用TNBS誘導(dǎo)受體的結(jié)腸炎。T細(xì)胞中的C/EBPβ缺陷減少了體重減輕空凸、結(jié)腸短縮和組織病理學(xué)嚎花，以及結(jié)腸IFNγ+CD4+和IL-17+CD4+T細(xì)胞的數(shù)量。綜上呀洲，NF-κB驅(qū)動的C/EBPβ信號能促進(jìn)結(jié)腸炎T細(xì)胞的反應(yīng)紊选。

大約有200個遺傳位點與IBD有關(guān)啼止。然而，遺傳因素并不能完全解釋疾病的病因兵罢，環(huán)境暴露被認(rèn)為在IBD的發(fā)病和發(fā)展中具有重要作用献烦。考慮到影響人類一生的多種暴露因此卖词，評估環(huán)境對IBD和其他人類疾病影響的方法尚未得到充分研究巩那。在這里，研究者描述了一種綜合的系統(tǒng)方法坏平，以確定促進(jìn)腸道炎癥的環(huán)境因素和相關(guān)機制拢操。斑馬魚在微生物組研究方面的潛力锦亦，以及報道的基因組和環(huán)境因素對微生物組的影響舶替，表明這種方法也可能有助于研究環(huán)境因素對與IBD相關(guān)的微生物組的影響。本研究結(jié)果補充了最近關(guān)于膳食乳化劑杠园、惡唑類化合物和其他環(huán)境因素對?IBD?發(fā)病機制及其在工業(yè)化國家日益流行的影響的報告顾瞪。

教授介紹：

Francisco J. Quintana，阿根廷裔美國免疫學(xué)家和神經(jīng)科學(xué)家抛蚁，哈佛醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)教授陈醒。他的團(tuán)隊主要研究免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)之間的相互作用，其中最著名的成果是星形膠質(zhì)細(xì)胞對炎癥的調(diào)節(jié)瞧甩，以及對芳烴受體在污染物钉跷、微生物菌群和新陳代謝調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中的作用的研究。Quintana研究針對控制免疫反應(yīng)和神經(jīng)退行性變的信號通路肚逸，最終目標(biāo)是確定免疫介導(dǎo)疾病的新治療靶點和生物標(biāo)志物爷辙。此外，Quintana?博士確定了轉(zhuǎn)錄因子?AHR?在控制炎癥驅(qū)動的適應(yīng)性和先天免疫細(xì)胞中的重要作用朦促，還確定了控制神經(jīng)退行性變的重要機制膝晾，并為三個生物技術(shù)公司的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)：

Sanmarco, L.M., Chao, CC., Wang, YC. et al. Identification of environmental factors that promote intestinal inflammation. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05308-6