微衛(wèi)星穩(wěn)定型(MSS)結(jié)直腸癌(CRCs)通常對抗程序性死亡-1 (PD-1)治療具有耐藥性像吻。
2024年9月19日荸镊，香港中文大學(xué)于君團(tuán)隊(duì)在Cancer Cell（IF=48.8）在線發(fā)表題為“Fusobacterium nucleatum facilitates anti-PD-1 therapy in microsatellite stable colorectal cancer”的研究論文血巍，該研究表明具核梭桿菌可以促進(jìn)微衛(wèi)星穩(wěn)定型結(jié)直腸癌抗PD-1治療株婴。該研究發(fā)現(xiàn)一種CRC病原體溺欧，具核梭桿菌(Fusobacterium nucleatum揖铜，F(xiàn)n)茴丰，矛盾地使MSS CRC對抗PD-1敏感。與Fn含量低的MSS結(jié)直腸癌患者的糞便微生物群移植(FMT)相比天吓，來自Fn含量高的MSS結(jié)直腸癌患者的糞便微生物群移植(FMT)給攜帶MSS結(jié)直腸癌的無菌小鼠提供了抗PD-1的敏感性贿肩。
在攜帶MSS結(jié)直腸癌的小鼠同種異體移植物和CD34+人源化小鼠中，單Fn給藥也增強(qiáng)了抗PD-1的功效失仁。在機(jī)制上尸曼，腫瘤內(nèi)Fn產(chǎn)生豐富的丁酸，抑制CD8+ T細(xì)胞中的組蛋白去乙跆呀梗化酶(HDAC) 3/8控轿，誘導(dǎo)Tbx21啟動(dòng)子H3K27乙酰化和表達(dá)拂封。TBX21通過轉(zhuǎn)錄抑制PD-1茬射，緩解CD8+ T細(xì)胞衰竭，促進(jìn)效應(yīng)細(xì)胞功能冒签。敲除Fn中產(chǎn)生丁酸的基因可消除其抗PD-1增強(qiáng)作用在抛，從而支持這一觀點(diǎn)。在MSS CRC患者中萧恕，高腫瘤內(nèi)Fn預(yù)示著對抗PD-1治療的有利反應(yīng)刚梭，表明Fn是MSS CRC免疫治療反應(yīng)的潛在生物標(biāo)志物。
免疫檢查點(diǎn)阻斷(ICB)療法已成為最有前途的癌癥治療策略之一Pembrolizumab靶向程序性死亡-1 (PD-1)票唆，已被批準(zhǔn)作為微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)結(jié)直腸癌(CRC)亞組患者的一線治療藥物朴读。然而，85%的CRC患者是微衛(wèi)星穩(wěn)定型(MSS)走趋，由于反應(yīng)性不一致衅金，不適合接受ICB治療。對可能對ICB治療有反應(yīng)的MSS結(jié)直腸癌患者進(jìn)行分層仍然具有挑戰(zhàn)性，并且迫切需要提高其療效氮唯。腸道菌群對宿主的免疫系統(tǒng)有深遠(yuǎn)的影響因此鉴吹，腸道微生物群組成在不同類型癌癥的ICB治療反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用，以及ICB治療相關(guān)的副作用惩琉，這并不奇怪腸道菌群的操作豆励，如來自應(yīng)答患者的糞便菌群移植(FMT)，已被證明可以逆轉(zhuǎn)黑素瘤中ICB治療的耐藥性琳水。然而肆糕，驅(qū)動(dòng)ICB反應(yīng)的腸道微生物仍然知之甚少般堆。Fn是一種革蘭氏陰性厭氧菌在孝，被認(rèn)為是CRC的致病病原體。Fn在CRC中富集淮摔，其豐度與腫瘤進(jìn)展呈正相關(guān)私沮。值得注意的是，一項(xiàng)涉及1041例CRC患者的研究表明和橙，F(xiàn)n豐度與MSI CRC的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TILs)呈負(fù)相關(guān)仔燕，而與MSS CRC的TILs呈正相關(guān)，表明Fn對CRC腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）產(chǎn)生不同的影響魔招。到目前為止晰搀，F(xiàn)n是否以及如何在MSS CRC的背景下調(diào)節(jié)ICB治療反應(yīng)在很大程度上尚未被探索。
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微衛(wèi)星穩(wěn)定型(MSS)結(jié)直腸癌(CRCs)通常對抗程序性死亡-1 (PD-1)治療具有耐藥性外恕。
2024年9月19日，香港中文大學(xué)于君團(tuán)隊(duì)在Cancer Cell（IF=48.8）在線發(fā)表題為“Fusobacterium nucleatum facilitates anti-PD-1 therapy in microsatellite stable colorectal cancer”的研究論文乡翅，該研究表明具核梭桿菌可以促進(jìn)微衛(wèi)星穩(wěn)定型結(jié)直腸癌抗PD-1治療鳞疲。該研究發(fā)現(xiàn)一種CRC病原體，具核梭桿菌(Fusobacterium nucleatum蠕蚜，F(xiàn)n)尚洽，矛盾地使MSS CRC對抗PD-1敏感。與Fn含量低的MSS結(jié)直腸癌患者的糞便微生物群移植(FMT)相比靶累，來自Fn含量高的MSS結(jié)直腸癌患者的糞便微生物群移植(FMT)給攜帶MSS結(jié)直腸癌的無菌小鼠提供了抗PD-1的敏感性腺毫。
在攜帶MSS結(jié)直腸癌的小鼠同種異體移植物和CD34+人源化小鼠中，單Fn給藥也增強(qiáng)了抗PD-1的功效挣柬。在機(jī)制上潮酒，腫瘤內(nèi)Fn產(chǎn)生豐富的丁酸，抑制CD8+ T細(xì)胞中的組蛋白去乙趿莘蓿化酶(HDAC) 3/8乐纸，誘導(dǎo)Tbx21啟動(dòng)子H3K27乙酰化和表達(dá)抵知。TBX21通過轉(zhuǎn)錄抑制PD-1，緩解CD8+ T細(xì)胞衰竭委乌，促進(jìn)效應(yīng)細(xì)胞功能。敲除Fn中產(chǎn)生丁酸的基因可消除其抗PD-1增強(qiáng)作用荣回，從而支持這一觀點(diǎn)遭贸。在MSS CRC患者中，高腫瘤內(nèi)Fn預(yù)示著對抗PD-1治療的有利反應(yīng)心软，表明Fn是MSS CRC免疫治療反應(yīng)的潛在生物標(biāo)志物壕吹。
免疫檢查點(diǎn)阻斷(ICB)療法已成為最有前途的癌癥治療策略之一Pembrolizumab靶向程序性死亡-1 (PD-1)，已被批準(zhǔn)作為微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)結(jié)直腸癌(CRC)亞組患者的一線治療藥物删铃。然而耳贬，85%的CRC患者是微衛(wèi)星穩(wěn)定型(MSS)，由于反應(yīng)性不一致猎唁，不適合接受ICB治療咒劲。對可能對ICB治療有反應(yīng)的MSS結(jié)直腸癌患者進(jìn)行分層仍然具有挑戰(zhàn)性，并且迫切需要提高其療效诫隅。腸道菌群對宿主的免疫系統(tǒng)有深遠(yuǎn)的影響因此腐魂，腸道微生物群組成在不同類型癌癥的ICB治療反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用，以及ICB治療相關(guān)的副作用逐纬，這并不奇怪腸道菌群的操作蛔屹，如來自應(yīng)答患者的糞便菌群移植(FMT)，已被證明可以逆轉(zhuǎn)黑素瘤中ICB治療的耐藥性豁生。然而兔毒，驅(qū)動(dòng)ICB反應(yīng)的腸道微生物仍然知之甚少。Fn是一種革蘭氏陰
機(jī)理模式圖（圖源自Cancer Cell ）在這里沛硅，作者破譯了Fn在MSS CRC中調(diào)節(jié)抗PD-1單克隆抗體(mAb)免疫治療反應(yīng)的潛在功能及其潛在的分子機(jī)制眼刃。在MSS CRC患者中Fn豐度與PD-1表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。在MSS CRC人源化小鼠模型中摇肌，F(xiàn)n通過抑制CD8+ T細(xì)胞在時(shí)間上的衰竭來提高抗PD-1治療效果擂红。在無菌的人源化小鼠中，F(xiàn)n單定殖重現(xiàn)了這種效果围小。在機(jī)制上昵骤，F(xiàn)n衍生的代謝物丁酸作為組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑肯适，在Tbx21啟動(dòng)子處增加H3K27ac变秦，從而激活Tbx21信號(hào)傳導(dǎo)，抑制PD-1表達(dá)和CD8+ TIL衰竭框舔。而丁酸鹽生物合成中Fn缺失的突變體對CD8+ TILs和抗PD-1的效果沒有產(chǎn)生類似的影響蹦玫。因此赎婚，該研究結(jié)果確定了Fn在MSS結(jié)直腸癌對抗PD-1治療的敏感性中的作用，以及預(yù)測結(jié)直腸癌抗PD-1療效的生物標(biāo)志物樱溉。
參考消息：
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(24)00318-0
