Cancer Cell | 腫瘤微環(huán)境與神經(jīng)科學(xué)交叉: 新的癌癥標(biāo)志性特征

原創(chuàng)?Circle?圖靈基因?2023-04-20 10:11?發(fā)表于江蘇

撰文：?Circle

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腫瘤發(fā)生的多步驟過程背后的機(jī)制可以提煉成一個邏輯框架，包括獲得功能能力背亥，即所謂的癌癥特征百炬，這些特征被認(rèn)為是惡性腫瘤的必要條件固逗。這些能力既體現(xiàn)在轉(zhuǎn)化的癌細(xì)胞中，也體現(xiàn)在共同構(gòu)成腫瘤微環(huán)境(TME)的異型附屬細(xì)胞中蜕企，是由癌表型的某些異常特征所傳達(dá)的食零。這一觀點討論了神經(jīng)系統(tǒng)和特征能力誘導(dǎo)之間的聯(lián)系，揭示了神經(jīng)元和神經(jīng)投射(軸突)作為腫瘤微環(huán)境的特征誘導(dǎo)成分踏兜。我們還討論了癌細(xì)胞中異常激活的自分泌和旁分泌神經(jīng)元調(diào)節(jié)回路，這可能構(gòu)成了一個獨特的“使能”特征八秃，有助于特征功能的表現(xiàn)和隨后的癌癥發(fā)病機(jī)制碱妆。

2023年3月13日，Hanahan教授團(tuán)隊在線發(fā)表題為“Cancer hallmarks intersect with neuroscience in the tumor microenvironment”的文章昔驱。文中作者提到了生物醫(yī)學(xué)中一個令人興奮的前沿領(lǐng)域疹尾，那就是神經(jīng)系統(tǒng)和癌癥之間的交叉。

癌癥的特征構(gòu)成了一個理論框架骤肛，該框架已被證明對解釋癌癥及其潛在機(jī)制的巨大復(fù)雜性具有持久的效用纳本。該理論的核心涉及八種獲得性功能能力特征和兩個“使能特征”，即腫瘤狀態(tài)的異常腋颠，有助于獲得上述特征能力饮醇。雖然核心概念繼續(xù)引起共鳴，但越來越多的證據(jù)表明秕豫，其他潛在的可推廣參數(shù)也很重要，而且不容易被歸類到十個核心特征參數(shù)的特定范圍內(nèi)。最近混移，一些臨時參數(shù)被提出來刺激爭論祠墅、討論和實驗闡述:表型可塑性、非突變表觀遺傳重編程歌径、多態(tài)微生物群和腫瘤微環(huán)境(TME)中的衰老細(xì)胞毁嗦。沒有提到的是生物醫(yī)學(xué)中另一個令人興奮的前沿領(lǐng)域，那就是神經(jīng)系統(tǒng)和癌癥之間的交叉回铛。這是本文的主題狗准。

1.神經(jīng)元和神經(jīng)支配對特征能力習(xí)得的影響

神經(jīng)系統(tǒng)遍布全身，不僅能實現(xiàn)運(yùn)動和感覺等功能茵肃，還能支配組織干細(xì)胞腔长，以調(diào)節(jié)不同器官和組織的發(fā)育、穩(wěn)態(tài)和再生验残。因此捞附，神經(jīng)系統(tǒng)類似地調(diào)節(jié)癌癥表型也就不足為奇了，通常是通過與健康組織中的作用相似的神經(jīng)機(jī)制來調(diào)節(jié)您没。在這里鸟召，我們將考慮幾個例子，說明神經(jīng)支配如何影響各種特征能力的獲得氨鹏，如圖1所示欧募。

2.?神經(jīng)元活動促進(jìn)增殖信號

在某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)腫瘤(膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、彌漫性固有腦橋膠質(zhì)瘤和視神經(jīng)通路膠質(zhì)瘤)中仆抵，谷氨酸能神經(jīng)元活動通過神經(jīng)元和其他基質(zhì)細(xì)胞釋放的旁分泌有絲分裂原以神經(jīng)元活動依賴的方式驅(qū)動增殖信號跟继。除此之外，谷氨酸神經(jīng)元和膠質(zhì)瘤細(xì)胞之間的功能性突觸信號也可以調(diào)節(jié)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖和生長肢础。而且还栓，中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的神經(jīng)系統(tǒng)與癌癥的相互作用也促進(jìn)了增殖信號。

3.?神經(jīng)活動傳遞著對細(xì)胞死亡的抵抗

前列腺交感神經(jīng)化學(xué)切除術(shù)的影響包括異種移植前列腺癌細(xì)胞的植入受損以及正常前列腺上皮細(xì)胞凋亡增加传轰，強(qiáng)調(diào)了前列腺交感神經(jīng)支配的一般營養(yǎng)作用剩盒。小鼠中Adrb2、Adrb3或兩者基因的缺失表明慨蛙，在缺乏β2和β3腎上腺素能受體的情況下辽聊，單個β-腎上腺素能受體的缺失會延遲異種移植腫瘤的發(fā)展，并對腫瘤的移植產(chǎn)生嚴(yán)重的抑制期贫。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中跟匆，神經(jīng)元活動也可以調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)生和維持。在前面提到的nf1相關(guān)視神經(jīng)膠質(zhì)瘤的GEMM中通砍，低級別膠質(zhì)瘤形成于視神經(jīng)和交叉玛臂，在預(yù)期發(fā)生腫瘤之前烤蜕，通過減少視覺刺激(在完全黑暗的環(huán)境中飼養(yǎng)動物)調(diào)節(jié)視神經(jīng)活動完全阻止了腫瘤的形成。

大量研究證明了神經(jīng)支配在多種腫瘤類型中傳遞抵抗細(xì)胞死亡的標(biāo)志中的重要作用迹冤。未來工作的一個有趣的推論將是確定這種對腫瘤維持的神經(jīng)元貢獻(xiàn)的破壞是否有可能與細(xì)胞毒性和其他抗癌療法協(xié)同作用讽营。

4.?神經(jīng)活動刺激侵襲和轉(zhuǎn)移

在前列腺癌的一項研究中，副交感神經(jīng)的膽堿能神經(jīng)支配通過前列腺基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的毒蕈堿受體(Chrm1)調(diào)節(jié)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移泡徙。通過藥物或基因上阻斷前列腺TME的毒蕈堿信號橱鹏，腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移顯著減少堪藐，說明副交感神經(jīng)支配在侵襲和轉(zhuǎn)移的標(biāo)志中的作用莉兰，以及進(jìn)一步維持增殖生長。有線索表明礁竞，組織神經(jīng)支配和癌細(xì)胞之間的相互作用可以積極促進(jìn)神經(jīng)周侵襲（PNI）糖荒。在一個中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥的舉例中，谷氨酸能神經(jīng)元-膠質(zhì)瘤突觸也在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤侵襲中發(fā)揮重要作用苏章。ampar介導(dǎo)的突觸輸入到腫瘤邊緣的膠質(zhì)瘤細(xì)胞亞群促進(jìn)了它們的侵襲性寂嘉。

5.?神經(jīng)元促進(jìn)腫瘤促進(jìn)炎癥

在NF1相關(guān)的低級別膠質(zhì)瘤(LGGs)中，小膠質(zhì)細(xì)胞和骨髓來源的髓系細(xì)胞分泌的CCL5被發(fā)現(xiàn)促進(jìn)腫瘤生長枫绅。這些細(xì)胞的CCL5分泌反過來依賴于腫瘤浸潤C(jī)D8+淋巴細(xì)胞的旁分泌信號泉孩。TME中的神經(jīng)元分泌旁分泌因子midkine，刺激CD8+淋巴細(xì)胞募集和激活并淋，分泌趨化因子CCL4寓搬，從而誘導(dǎo)微膠質(zhì)/髓系細(xì)胞表達(dá)CCL5，從而觸發(fā)細(xì)胞周期(增殖信號)县耽，抑制癌細(xì)胞凋亡細(xì)胞死亡句喷。

因此，值得注意的是兔毙，這種機(jī)制以一種不同尋常的方式傳達(dá)了逃避CD8+ T細(xì)胞免疫破壞的標(biāo)志能力唾琼，不是通過限制它們的化學(xué)吸引和浸潤，而是通過將被招募的表面上“激活”的CD8+ T細(xì)胞維持在一種狀態(tài)澎剥，這樣就沒有明顯的T細(xì)胞攻擊和殺死癌細(xì)胞锡溯。因此，CD8+ T細(xì)胞形成了一種不尋常的腫瘤促進(jìn)炎癥的基礎(chǔ)哑姚，這種炎癥傳遞了維持增殖信號祭饭、抵抗細(xì)胞死亡和逃避免疫破壞的標(biāo)志性能力。

6．癌細(xì)胞對神經(jīng)元調(diào)節(jié)回路的共同選擇有助于協(xié)調(diào)其特征能力

除了腫瘤神經(jīng)支配對標(biāo)志能力誘導(dǎo)的影響之外叙量，神經(jīng)生物學(xué)和癌癥生物學(xué)之間相互聯(lián)系的另一個維度在于多種來源的癌細(xì)胞中神經(jīng)元信號和調(diào)節(jié)回路的表達(dá)倡蝙，而不僅僅是與神經(jīng)元有本體論關(guān)系的癌細(xì)胞。多種信號受體在癌細(xì)胞中表達(dá)绞佩，由同源配體的自分泌和/或旁分泌刺激寺鸥，后者通常涉及配體與各種神經(jīng)支配亞型的“前饋”交換猪钮。除了本文所考慮的本質(zhì)上典型的神經(jīng)元信號機(jī)制的參與外，癌細(xì)胞還可以表現(xiàn)出明顯的神經(jīng)元結(jié)構(gòu)特征胆建。下面的研究說明了一個新興的認(rèn)識躬贡，即在癌細(xì)胞中異常運(yùn)作的多種增選神經(jīng)元調(diào)節(jié)機(jī)制可以對驅(qū)動癌癥發(fā)病機(jī)制的獲得性功能能力做出器質(zhì)性的貢獻(xiàn)。（圖2）

7.?神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)遞質(zhì)介導(dǎo)的自分泌/旁分泌信號促進(jìn)增殖和血管化

在PDAC小鼠模型中眼坏，觀察到腫瘤交感神經(jīng)控制釋放的慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的去甲腎上腺素刺激PDAC癌細(xì)胞中表達(dá)的β2腎上腺素能受體(ADRB2)，從而上調(diào)神經(jīng)營養(yǎng)配體NGF和BDNF的表達(dá)和分泌酸些，產(chǎn)生自分泌和旁分泌效應(yīng)宰译，共同加速腫瘤發(fā)生和減少生存。神經(jīng)膠質(zhì)瘤中AMPA受體介導(dǎo)的谷氨酸信號通路和乳腺癌腦轉(zhuǎn)移中的NMDA受體介導(dǎo)的谷氨酸信號通路魄懂。神經(jīng)膠質(zhì)瘤中的這種神經(jīng)遞質(zhì)信號通過神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)信號的闡述和加強(qiáng)沿侈，促進(jìn)谷氨酸能神經(jīng)元到膠質(zhì)瘤突觸的數(shù)量和強(qiáng)度的增加。

總的來說市栗，神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)遞質(zhì)的多因子擴(kuò)增缀拭，包括TME中癌細(xì)胞和神經(jīng)軸突之間的自分泌和旁分泌信號串?dāng)_，伴隨著這些受體的表達(dá)和這些以及其他細(xì)胞類型中受體介導(dǎo)信號的激活填帽。內(nèi)皮細(xì)胞和腸簇細(xì)胞-證實有助于獲得幾個標(biāo)志性的能力蛛淋，更有可能在未來的研究中得到闡明。

8．GABA介導(dǎo)的自分泌信號的增殖和免疫逃避

GABA由谷氨酸脫羧酶(GAD1/2)從細(xì)胞內(nèi)谷氨酰胺轉(zhuǎn)化而來篡腌，通過GABAAR和GABABR兩種受體發(fā)出信號褐荷，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中作為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)分泌。GABA水平在晚期人類腫瘤中升高嘹悼，與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)叛甫，GAD1和GABABR的表達(dá)也是如此，它們通常在癌細(xì)胞中共表達(dá)杨伙，從而建立了自分泌信號循環(huán)其监。雖然β-catenin長期以來一直被認(rèn)為是某些腫瘤環(huán)境中的增殖誘導(dǎo)癌基因，但GABA刺激的腫瘤生長的損傷在免疫正常小鼠和免疫缺陷小鼠中更為明顯限匣，這意味著逃避適應(yīng)性免疫抖苦。

9．谷氨酸介導(dǎo)的自分泌/旁分泌信號的侵襲/轉(zhuǎn)移標(biāo)志

另一個重要的神經(jīng)元信號通路涉及谷氨酸刺激的NMDA受體，通常參與突觸傳遞膛腐。雖然突觸旁分泌睛约，在胰腺腫瘤中，神經(jīng)內(nèi)分泌和導(dǎo)管自分泌信號活動被誘導(dǎo)哲身。谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白被上調(diào)以分泌谷氨酸辩涝，從而激活在同一癌細(xì)胞中表達(dá)的NMDAR。其結(jié)果是對兩個標(biāo)志的影響:擴(kuò)散和最顯著的入侵勘天。相比之下怔揩，谷氨酸對NMDAR的旁分泌激活在侵襲性三陰性乳腺癌中是明顯的捉邢，其中NMDAR信號促進(jìn)了腦轉(zhuǎn)移的定植。在這種情況下商膊，谷氨酸不是由乳腺癌細(xì)胞本身分泌的伏伐，而是通過三陰性乳腺癌(TNBC)細(xì)胞與大腦神經(jīng)元突觸的聯(lián)系以旁分泌的方式提供，其中谷氨酸是在突觸傳遞過程中分泌的晕拆。同樣藐翎，如上所述，谷氨酸信號通過真正的突觸促進(jìn)了膠質(zhì)瘤的腫瘤侵襲和腦定植实幕。

10.?FMRP調(diào)節(jié)侵襲吝镣、轉(zhuǎn)移和免疫抑制

癌細(xì)胞對神經(jīng)元調(diào)節(jié)機(jī)制的吸收超越了配體受體信號，其中一個顯著的例子是前面提到的FMRP昆庇，一種通常參與突觸傳遞的神經(jīng)元調(diào)節(jié)蛋白末贾。FMRP在神經(jīng)元中受谷氨酸刺激的NMDAR信號控制，在某些癌細(xì)胞中整吆，這種信號通路異常上調(diào)拱撵。然而，值得注意的是表蝙，F(xiàn)MRP在人類實體瘤中廣泛過表達(dá)拴测，其中許多實體瘤不顯示NMDAR活性，這表明存在額外的調(diào)控機(jī)制勇哗。最近昼扛，在多種腫瘤模型中，F(xiàn)MRP已被揭示為免疫抑制TME的主要調(diào)節(jié)因子欲诺，并涉及人類癌癥抄谐。

癌癥在發(fā)生腫瘤和惡性發(fā)展過程中獲得的功能能力(癌癥的標(biāo)志)的整合已被證明是一個持久的概念框架，用于提取疾病令人生畏的復(fù)雜性扰法。本文提出的示范性研究表明蛹含，神經(jīng)系統(tǒng)具有深刻的影響，表現(xiàn)在腫瘤神經(jīng)支配和神經(jīng)元調(diào)節(jié)回路中塞颁，并在癌細(xì)胞中起作用浦箱。就像另一個正在出現(xiàn)的參數(shù)，即腫瘤及其宿主的多態(tài)微生物群祠锣，與腫瘤促進(jìn)炎癥有部分但不完全重疊酷窥。這兩種表型特征都能引發(fā)促進(jìn)腫瘤的炎癥，但每一種都有更廣泛的影響伴网，使特征能力在邏輯上不被歸類為炎癥的組成部分蓬推。

教授介紹

Prof. Douglas Hanahan

Hanahan教授被譽(yù)為推動癌癥研究功能基因時代的先驅(qū)之一。1978年至1988年澡腾，Hanahan教授在紐約冷泉港實驗室(Cold Spring Harbor Laboratory)工作沸伏，最初是一名研究生糕珊，后來成為團(tuán)隊的帶頭人。從1988年到2010年毅糟，他在加州大學(xué)舊金山分校生物化學(xué)和生物物理系任教红选。他曾入選美國藝術(shù)與科學(xué)學(xué)院(2007年)、醫(yī)學(xué)研究所(美國)(2008年)姆另、美國國家科學(xué)院(2009年)和EMBO(2010年)喇肋。2011年，Hanahan獲得了英國鄧迪大學(xué)的榮譽(yù)學(xué)位迹辐。

他的多學(xué)科研究方法有助于對腫瘤微環(huán)境的理解苟蹈。他是第一個證明腫瘤微環(huán)境是抗腫瘤細(xì)胞毒性t細(xì)胞攻擊的障礙之一。他幫助建立了炎癥可以促進(jìn)腫瘤的概念右核，探索腫瘤浸潤免疫細(xì)胞、癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞和血管細(xì)胞以及細(xì)胞外蛋白酶的功能渺绒，這些細(xì)胞外蛋白酶通過與癌細(xì)胞的相互作用影響腫瘤的發(fā)展和進(jìn)展贺喝。

Prof. Michelle Monje

Monje教授是一名神經(jīng)科學(xué)家和神經(jīng)腫瘤學(xué)家，她促進(jìn)了我們對產(chǎn)后大腦發(fā)育的理解宗兼，并將她的發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為有前途的兒童腦腫瘤治療方法躏鱼。作為一名執(zhí)業(yè)醫(yī)生和研究科學(xué)家，Monje為她在健康和患病狀態(tài)下神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)(支持)細(xì)胞的相互作用的研究帶來了獨特的視角殷绍。她的研究有可能轉(zhuǎn)化為兒科癌癥患者的臨床治療染苛。

Micheile Monje 1998年獲得瓦薩學(xué)院學(xué)士學(xué)位，2004年獲得斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)博士學(xué)位主到。她在哈佛大學(xué)布里格姆婦女醫(yī)院和馬薩諸塞州總醫(yī)院完成了住院醫(yī)生實習(xí)茶行，然后回到斯坦福大學(xué)進(jìn)行臨床和博士后研究。2011年登钥，Monje加入了斯坦福大學(xué)的教職人員畔师，她現(xiàn)在是神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)科學(xué)系的副教授。2021年牧牢，她被選為霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員看锉。她的論文發(fā)表在《自然》、《科學(xué)》塔鳍、《細(xì)胞》伯铣、《神經(jīng)元》和《分子細(xì)胞》等科學(xué)期刊上。

參考文獻(xiàn):

Hanahan Douglas,Monje Michelle,Cancer hallmarks intersect with neuroscience in the tumor microenvironment.[J] .Cancer Cell, 2023, 41: 573-580.