Can Dis | 黑色素瘤分泌的β淀粉樣蛋白抑制神經炎癥并促進腦轉移

原創(chuàng)?圖靈基因?圖靈基因?2022-04-07 07:03

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一項新的研究發(fā)現，一項新的研究發(fā)現已旧，在大腦中擴散和生長的黑色素瘤細胞分泌的β淀粉樣蛋白幾乎是擴散到身體其他部位的黑色素瘤細胞的三倍疲吸。研究人員表明，β-淀粉樣蛋白是一種與阿爾茨海默病有關的蛋白質常摧，它可以激活周圍的星形膠質細胞——滋養(yǎng)神經元的星形細胞——為黑色素瘤細胞在大腦中扎根創(chuàng)造有利的抗炎環(huán)境。

作者證明，通過藥物抑制β淀粉樣蛋白可減少黑色素瘤向大腦的擴散犁跪。該研究表明胡岔，抑制神經炎癥是控制腦轉移的關鍵因素法希，并將β淀粉樣蛋白確立為腦轉移的潛在治療靶點。

研究人員對從患者腦轉移瘤中恢復的黑色素瘤的短期培養(yǎng)物進行了蛋白質組學分析靶瘸，發(fā)現與擴散到身體其他部位的黑色素瘤細胞相比苫亦，這些細胞中與神經退行性疾病有關的蛋白質表達異常。

該研究結果于近期發(fā)表在《Cancer Discovery》雜志上怨咪，文章標題為“Melanoma-secreted Amyloid Beta Suppresses Neuroinflammation and Promotes Brain Metastasis”屋剑。

任何類型的癌癥擴散到大腦都預示著毀滅性的后果。在常見的癌癥類型中诗眨，近40%處于黑色素瘤晚期的患者會發(fā)生腦轉移唉匾。黑色素瘤是色素細胞（黑色素細胞）皮膚癌的一種形式。

“歷史上匠楚，這些（IV期黑色素瘤）患者被排除在大多數主要臨床試驗之外巍膘。盡管最近的試驗數據表明，免疫檢查點阻斷對無癥狀黑色素瘤腦轉移有一定的療效芋簿，但有癥狀的黑色素瘤腦轉移的患者基本上沒有反應峡懈。這些患者，以及對免疫治療無反應或產生耐藥性的無癥狀患者与斤，代表著未得到滿足的臨床需求肪康，迫切需要新的治療方案×么”NYU Langone Health研究整合助理院長磷支、病理學系教授、該研究的資深作者Eva Hernando博士說食寡。

Hernando補充道：“人們對黑色素瘤腦轉移的分子機制知之甚少雾狈。我們試圖研究這些機制，希望更好地了解黑色素瘤如何在大腦中存活和生長冻河，從而為這種毀滅性疾病提供新的治療策略箍邮≤运В”

研究小組發(fā)現，黑色素瘤細胞分泌的β淀粉樣蛋白抑制了識別和攻擊癌細胞的免疫反應锭弊。研究人員提出堪澎，β淀粉樣蛋白將腦免疫細胞轉變?yōu)槊庖咭种颇Ｊ剑拱┘毎軌蛱颖苊庖吖粑吨汀Ｑ芯啃〗M還表明樱蛤，在小鼠模型中，使用β-分泌酶抑制劑LY2886721可降低β-淀粉樣蛋白水平剑鞍，從而使腦黑色素瘤轉移的大小減少約一半昨凡。

“我們的研究揭示了腫瘤分泌的β-淀粉樣蛋白在促進黑色素瘤腦轉移瘤存活方面的意想不到的作用，并提出了一種對抗它的新方法蚁署”慵梗”Hernando說，“我們的研究結果表明光戈，有可能重新利用抗淀粉樣蛋白β藥物——其中許多藥物已經在人類阿爾茨海默病的大型臨床試驗中進行了廣泛和安全的測試——用于治療黑色素瘤腦轉移哪痰。”

Hernando實驗室的醫(yī)學博士生久妆、該研究的第一作者Kevin Kleffman說：“該領域已經開發(fā)出在臨床試驗中證明可以有效且安全地降低β淀粉樣蛋白水平的治療方法晌杰，但由于未知原因，該方法無法對抗阿爾茨海默病筷弦±哐荩考慮到這一點，我們的團隊已經在動物研究中評估重新利用烂琴、經過測試的抗淀粉樣蛋白β抗體是否可以預防或減少腦轉移爹殊。下一步是結合免疫療法，包括檢查點抑制劑和抗淀粉樣蛋白β療法监右，以確保它們可以安全地一起使用边灭∫煜＃”

在當前的研究中健盒，科學家們改進了標準方案，以獲取腦黑色素瘤轉移的更準確的蛋白質組圖譜称簿。例如扣癣，該團隊在培養(yǎng)物中培養(yǎng)了從人類轉移性腦腫瘤中恢復的細胞，時間很短憨降，以防止它們與原始狀態(tài)發(fā)生太多變化父虑。然后，作者使用一種新的全細胞蛋白質組學測試測量了黑色素瘤細胞產生的蛋白質授药。

“據我們所知士嚎，我們的研究是第一次在腦轉移領域采用這種策略呜魄。對不再含有正常腦組織的短期培養(yǎng)物進行蛋白質組學篩選的策略使我們能夠確定，與腦和非腦轉移樣本中的神經退行性變相關的差異表達蛋白質代表了黑色素瘤細胞的適應性莱衩，而不是簡單地檢測腦轉移樣本中非黑色素瘤腦組織的腦蛋白爵嗅。”Hernando說笨蚁。

研究小組使用了24個在短期培養(yǎng)中生長的人腦和非腦黑色素瘤轉移瘤睹晒，結果顯示，大腦中的黑色素瘤細胞產生與阿爾茨海默氏癥括细、帕金森氏癥和亨廷頓氏癥相關的蛋白質伪很。

Hernando說，“我們對單個黑色素瘤相關的小膠質細胞和星形膠質細胞進行了定量3D免疫熒光檢測奋单。據我們所知锉试，這項研究是首次在腦轉移領域進行此項研究，并允許在體內建立關于黑色素瘤相關星形膠質細胞和小膠質細胞表型的具體結論览濒，而不是從體外試驗中推斷出來键痛。”

基于目前的研究結果匾七，Hernando和她的團隊將對β淀粉樣蛋白進行進一步的臨床前研究絮短，包括在黑色素瘤腦轉移的免疫活性模型中測試抗β淀粉樣蛋白藥物與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合使用的安全性和有效性。他們還將探索神經退行性變和腦轉移之間的潛在聯(lián)系機制昨忆，以及黑色素瘤分泌的β淀粉樣蛋白產生抗炎微環(huán)境的途徑丁频。

Hernando說：“研究可溶性β淀粉樣蛋白在其他情況下是否也具有抗炎作用是很有趣的。這包括其他腦癌邑贴，如乳腺癌和肺癌腦轉移和膠質母細胞瘤席里，以及非癌癥腦環(huán)境，包括神經退行性疾病拢驾、中風奖磁、中樞神經系統(tǒng)感染和自身免疫性疾病》卑蹋”

如果未來的研究顯示可溶性β-淀粉樣蛋白具有廣泛的抗炎作用咖为，那么這項研究將激發(fā)關于大腦病理學和治療的新概念。