膽汁酸(BA)穩(wěn)態(tài)對(duì)各種生理過(guò)程至關(guān)重要,而其破壞是膽汁淤積的基礎(chǔ)枷餐。farnesoid X受體(FXR)是通過(guò)回腸成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)15/19內(nèi)分泌通路調(diào)節(jié)BA穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)控因子,對(duì)餐后或異常的腸內(nèi)BA通量作出反應(yīng)。然而,在非餐后或肝內(nèi)膽汁淤積情況下,調(diào)節(jié)肝臟內(nèi)BA合成程度的肝臟FXR的新生旁分泌信號(hào)介質(zhì)尚不清楚廓鞠。
2024年10月10日,溫州醫(yī)科大學(xué)李校堃、黃志鋒贴唇、宋林濤共同通訊在Cell Metabolism(IF=27.7)在線發(fā)表題為“Hepatic FXR-FGF4 is required for bile acid homeostasis via an FGFR4-LRH-1 signal node under cholestatic stress”的研究論文,該研究發(fā)現(xiàn)肝臟FXR-FGF4是在膽汁淤積應(yīng)激下通過(guò)FGFR4-LRH-1信號(hào)節(jié)點(diǎn)維持膽汁酸穩(wěn)態(tài)所必需的遂鹊。
該研究發(fā)現(xiàn)肝臟Fgf4是一個(gè)直接的FXR靶點(diǎn),其旁分泌信號(hào)下調(diào)Cyp7a1和Cyp8b1。FXR-FGF4的作用是由未知的細(xì)胞內(nèi)FGF受體4 (FGFR4)-LRH-1信號(hào)節(jié)點(diǎn)介導(dǎo)的恢准。這條以肝臟為中心的通路是外周FXR-FGF15/19通路上游肝內(nèi)和肝內(nèi)BA通量的一線檢查點(diǎn),它們共同構(gòu)成了一個(gè)完整的肝腸控制機(jī)制,微調(diào)BA穩(wěn)態(tài),抵消膽汁淤積和肝膽損傷魂挂。該研究揭示了對(duì)膽汁淤積性疾病的潛在治療策略。
膽汁酸(BAs)對(duì)消化和吸收親脂性營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)至關(guān)重要,也作為調(diào)節(jié)代謝和能量穩(wěn)態(tài)的信號(hào)分子顷歌。BA穩(wěn)態(tài)或相關(guān)信號(hào)通路的破壞可導(dǎo)致膽汁淤積锰蓬、肝膽損傷和代謝紊亂。BA穩(wěn)態(tài)的維持部分是通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制和時(shí)空控制的腸肝循環(huán)眯漩。BA合成的調(diào)控主要依賴于肝和腸中的法尼脂類X受體(FXR, NR1H4)的激活,該受體感知BA水平并控制與BA合成芹扭、轉(zhuǎn)化、運(yùn)輸和信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄赦抖。研究表明,在餐后腸內(nèi)BAs增加的情況下,激活的FXR可促進(jìn)肝臟中小異源二聚體伴侶(SHP)或v-maf禽類肌肉筋膜性纖維肉瘤癌基因同源物G (MAFG)的轉(zhuǎn)錄和回腸中成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子15(FGF15,人FGF19)的轉(zhuǎn)錄舱卡。分泌的FGF15/19選擇性結(jié)合并激活肝臟FGF受體4 (FGFR4)-β-klotho (KLB)復(fù)合物,啟動(dòng)一個(gè)不完全了解的途徑,最終導(dǎo)致Cyp7a1和Cyp8b1的轉(zhuǎn)錄抑制,這兩個(gè)基因編碼肝臟BA合成的關(guān)鍵酶。
機(jī)理模式圖(圖源自Cell Metabolism)這種內(nèi)分泌途徑與食物消化的生理反應(yīng)相結(jié)合,并在餐后停止新BAs的合成,這是一種強(qiáng)制性的生理需求,旨在防止過(guò)量BAs對(duì)肝膽和腸道系統(tǒng)的潛在毒性和損害队萤。當(dāng)內(nèi)分泌FGF15/19信號(hào)通路尚未發(fā)揮作用時(shí),肝臟環(huán)境如何控制肝內(nèi)BA合成,從而控制總BA含量轮锥。在不同條件下對(duì)經(jīng)肝和經(jīng)腸BA通量的嚴(yán)格和適應(yīng)性控制對(duì)肝膽腸系統(tǒng)的健康和正常功能至關(guān)重要。該研究確定肝臟FGF4是FXR下游一個(gè)新的旁分泌信號(hào),控制肝臟初級(jí)BA合成要尔。FGF4信號(hào)是由一個(gè)由外向內(nèi)的信號(hào)節(jié)點(diǎn)介導(dǎo)的,即FGFR4激酶-LRH -1復(fù)合物舍杜。BA合成的精確時(shí)空控制對(duì)于維持BA穩(wěn)態(tài)和減少其在肝膽腸系統(tǒng)中的毒性以應(yīng)對(duì)各種生理需求和病理挑戰(zhàn)至關(guān)重要。這種肝臟FXR-FGF4到FGFR4-LRH-1通路的闡明為BA穩(wěn)態(tài)增加了另一種微調(diào)或檢查點(diǎn)控制赵辕。該研究利用了當(dāng)前關(guān)于肝臟BA合成和腸肝或全身BA穩(wěn)態(tài)如何被控制的概念,這對(duì)設(shè)計(jì)針對(duì)膽汁淤積和相關(guān)肝臟疾病的潛在藥物治療具有關(guān)鍵的戰(zhàn)略意義既绩。
參考消息:
https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00372-3
